En fase II undersøgelse af atezolizumab i kombination med cisplatin + gemcitabin før operation for at fjerne blærekræft

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• ECOG Performance Status på 0 eller 1

• Nødvendige indledende laboratorieværdier inden for 14 dage efter tilmelding:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1500 celler/mm^3
  • Lymfocyttal ≥ 300/mm^3
  • Blodplader ≥ 100.000 celler/mm^3
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubin ≤ 1,5 den øvre normalgrænse (ULN) for institutionen For patienter med kendt Gilberts sygdom: bilirubin ≤ 3 x ULN

  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN for institutionen.

    • For patienter i den metastatiske kohorte med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5,0 x ULN

  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN for institutionen

    • For patienter i den metastatiske kohorte med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN
  • Hvis en kvinde i den fødedygtige alder, er uringraviditetstest negativ.
  • INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN, hvis ikke på terapeutisk antikoagulering. Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.

Fase I kohorte

• Arkivtumorprøver skal indsendes før tilmelding. Prøver indsamlet fra finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemetastaser og lavage er ikke acceptable. Acceptable prøver omfatter kerne-nålebiopsier til dybt tumorvæv (minimum tre kerner) eller excisional-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner. Hvis der anvendes arkivvæv, skal der leveres repræsentative urothelial carcinom FFPE-tumorprøver (tumorblokke eller 30 ufarvede objektglas). Patienter med < 30 dias kan tilmeldes efter drøftelse med den primære investigator. Primære eller metastatiske prøver kan indsendes.
• Forsøgspersonen skal acceptere at gennemgå to forskningsrettede biopsier under behandlingen.
• Patienten skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 og skal have ét sted, der er modtageligt for biopsi, som efter investigator og/eller interventionel radiolog sandsynligvis vil give acceptabel tumorprøve til en kernebiopsi i henhold til ovenstående patologikriterier .
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Histologisk eller cytologisk bekræftet urothelialt karcinom (bekræftet på den indskrivende institution) i blæren, urinlederen, urinrøret eller nyrebækkenet. Patienter med blandede histologier skal have en overvejende urothelial komponent som gennemgået af patologen på den behandlende institution.
• Lokalt fremskreden (T4b, enhver N; enhver T, N2-3) eller metastatisk (M1) sygdom som bestemt af den behandlende investigator
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 ml/min/1,73m2 ved hjælp af CKD-EPI-ligningen: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Alder°x 1,018 [hvis hun] x 1,159 [hvis sort] Scr er serumkreatinin, k er 0,7 for kvinder og 0,9 for mænd, a er -0,329 for kvinder og -0,411 for mænd, min angiver minimum af Scr/ k eller 1, og max angiver maksimum for Scr/k eller 1

Fase 2 kohorte

• Patologi: Repræsentative urothelial carcinom FFPE tumorprøver (tumorblokke eller 30 ufarvede objektglas). Patienter med < 30 dias kan tilmeldes efter drøftelse med den primære investigator.
• Muskelinvasiv urothelial carcinom i blæren histologisk bekræftet på den indskrivende institution. (Urotelial carcinom, der invaderer i prostatastroma uden histologisk muskelinvasion er tilladt, forudsat at omfanget af sygdommen bekræftes via billeddannelse og/eller EUA.)
• Klinisk stadium T2-4a;N0/X;M0
• Medicinsk passende kandidat til radikal cystektomi, i henhold til MSK eller deltagende sted. Behandlende urologisk onkolog
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 ml/min/1,73m2 ved hjælp af CKD-EPI-ligningen: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Alder°x 1,018 [hvis hun] x 1,159 [hvis sort] Scr er serumkreatinin, k er 0,7 for kvinder og 0,9 for mænd, a er -0,329 for kvinder og -0,411 for mænd, min angiver minimum af Scr/ k eller 1, og max angiver maksimum for Scr/k eller 1

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på NYHA funktionel klasse III eller IV hjertesygdom
• Alvorlig interkurrent medicinsk eller psykiatrisk sygdom, herunder alvorlig aktiv infektion
• Eksisterende sensorisk grad ≥ 2 neuropati
• Eksisterende grad ≥ 2 høretab
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Transurethral resektion eller andre urinvejsdiagnostiske procedurer, excisionsbiopsi eller MediPort-placering er IKKE defineret som større kirurgiske indgreb.
• Enhver af følgende inden for de 6 måneder forud for administration af undersøgelseslægemidlet: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald
• Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Version 4.0 grad ≥ 2. Men stabil atrieflimren kontrolleret medicinsk eller med en enhed (f.eks. pacemaker) eller forudgående ablation er tilladt.
• Anamnese med human immundefekt virus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom
• Samtidig behandling på et andet klinisk forsøg; støttende behandlingsforsøg eller ikke-behandlingsforsøg, f.eks. QOL, er tilladt
• Graviditet, amning eller amning. Patienterne skal være kirurgisk sterile, postmenopausale, eller de skal acceptere at bruge effektiv prævention under behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. Definitionen af ​​effektiv prævention vil være baseret på bedømmelsen fra den primære efterforsker eller en udpeget medarbejder. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller acceptere at bruge effektiv prævention. Mandlige patienter vil blive opfordret til at underrette undersøgelsesteamet, hvis deres kvindelige partner bliver gravid under undersøgelsen.

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Sjogrens syndrom, sc Guillain syndrom, Barre, sc. systemisk vaskulitis eller glomerulonefritis.

  • Patienter med autoimmun relateret hypothyroidisme i anamnesen på stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse
  • Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin kan være berettiget til denne undersøgelse

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning

  • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

• Patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV, kronisk eller akut, defineret som at have en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test ved screening) eller hepatitis C-antistof

  • Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBc Ab] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV-DNA skal opnås hos disse patienter før cyklus 1, dag

    1 og bekræftet som negativ.

  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulose eller BCG-infektion
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1. Unormal urinanalyse udgør ikke tegn/symptomer på infektion, medmindre urinkultur opnået ved screening vokser ≥ 100.000 kolonier af bakterier. Patienter med en ileal-kanal og en urinanalyse og/eller kultur, der er unormale, er kvalificerede, medmindre de har perifert blod WBC > ULN, feber eller andre symptomer, der tyder på en urinvejsinfektion.

• Terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller for at forhindre forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation
• Administration af intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist ®) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.
• Bivirkninger fra tidligere kræftbehandling, der ikke er løst til grad ≤ 1 bortset fra alopeci

• Bisfosfonatbehandling til symptomatisk hypercalcæmi

  • Brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt.
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; og arvelig leversygdom
• Patienter med tidligere eller aktive knoglemarvssygdomme, der forventes at interferere med studieterapi (f. akutte leukæmier, accelereret/blast-fase kronisk myelogen leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukæmi eller ikke-sekretorisk myelom)
• Kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS), aktive eller ubehandlede CNS-metastaser, symptomatiske CNS-metastaser og/eller leptomeningeal sygdom

• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

  • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
  • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometasondipropionat 0,05 %)
  • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. prostatacancer med Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen [PSA] 10 mg/ml osv.).

Medicinrelaterede udelukkelseskriterier:

• Forudgående behandling med anti-PD-1 og CTLA-4 eller anti-a PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting agenter
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN]-a eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1
• Samtidig brug af et andet forsøgsmiddel og/eller behandling med et forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst)

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes.
  • Brug af inhalerede kortikosteroider eller mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen

Fase I kohorte

• Forudgående kemoterapi eller immunterapi for metastatisk urothelial blærekræft. Forudgående neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi med første progression > 12 måneder er tilladt.

• Enhver godkendt anti-cancerterapi inden for 3 uger før tilmelding med følgende undtagelser:

  • Palliativ strålebehandling af knoglemetastaser skal være afsluttet > 7 dage før baseline-billeddannelse og > 21 dage før cyklus 1 dag 1 af behandlingen.
  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler er tilladt
  • Administration af intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) >4 uger før cyklus 1, dag 1 er tilladt
• Tumorrelateret smerte steg over baseline i 2 uger og ikke kontrolleret af en stabil dosis opiater
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites (indlagte drænkatetre tilladt)

Fase 2 kohorte

• Forudgående systemisk kemoterapi (forudgående intravesikal terapi er tilladt)
• Forudgående strålebehandling til blæren
• Enhver godkendt kræftbehandling inden for 3 uger før tilmelding
• Administration af intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) >4 uger før cyklus 1, dag 1 er tilladt