Vaiheen II tutkimus atetsolitsumabista yhdistelmänä sisplatiinin + gemsitabiinin kanssa ennen leikkausta virtsarakon syövän poistamiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1

• Vaaditut alkulaboratorioarvot 14 päivän sisällä ilmoittautumisesta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 solua/mm^3
  • Lymfosyyttien määrä ≥ 300/mm^3
  • Verihiutaleet ≥ 100 000 solua/mm^3
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubiini ≤ 1,5 laitoksen normaalin yläraja (ULN) Potilaille, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: bilirubiini ≤ 3 x ULN

  • Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN laitoksessa.

    • Potilaat, jotka kuuluvat etäpesäkkeisiin, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ASAT ja/tai ALAT ≤ 5,0 x ULN

  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN laitokselle

    • Potilaat, jotka kuuluvat etäpesäkkeisiin, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: alkalinen fosfataasi ≤ 5 x ULN
  • Jos nainen on hedelmällisessä iässä, virtsan raskaustesti on negatiivinen.
  • INR ja aPTT ≤ 1,5 x ULN, jos ei käytetä terapeuttista antikoagulaatiota. Potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia, tulee saada vakaa annos.

Vaiheen I kohortti

• Arkistoidut kasvainnäytteet on toimitettava ennen ilmoittautumista. Näytteitä, jotka on kerätty hienoneulaisella aspiraatiolla, harjauksella, solupelletillä keuhkopussin effuusiosta, luumetastaaseista ja huuhtelusta, ei hyväksytä. Hyväksyttäviä näytteitä ovat ytimen neulabiopsiat syvästä kasvainkudoksesta (vähintään kolme ydintä) tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen tai limakalvovaurioiden varalta. Jos käytetään arkistokudosta, on toimitettava edustavat uroteelisyövän FFPE-kasvainnäytteet (kasvainlohkot tai 30 värjäämätöntä objektilasia). Potilaat, joilla on < 30 objektilasia, voidaan ottaa mukaan päätutkijan kanssa keskusteltuaan. Primaariset tai metastaattiset näytteet voidaan toimittaa.
• Tutkittavan on suostuttava ottamaan kaksi tutkimukseen kohdistettua biopsiaa hoidon aikana.
• Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan ja hänellä on oltava yksi biopsia-alue, joka tutkijan ja/tai interventioradiologin mielestä todennäköisesti tuottaa hyväksyttävän kasvainnäytteen ydinbiopsiaa varten yllä olevien patologisten kriteerien mukaisesti. .
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu virtsarakon, virtsanjohtimen, virtsaputken tai munuaisaltaan uroteelisyöpä (vahvistettu ilmoittautuneessa laitoksessa). Potilailla, joilla on sekalainen histologia, vaaditaan hallitseva uroteelikomponentti hoitavan laitoksen patologin arvioimana.
• Paikallisesti edennyt (T4b, mikä tahansa N; mikä tahansa T, N2-3) tai metastaattinen (M1) sairaus hoitavan tutkijan määrittämänä
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m2 käyttämällä CKD-EPI-yhtälöä: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Ikä°x 1,018 [jos nainen] x 1,159 [jos musta] Scr on seerumin kreatiniini, k on 0,7 naisilla ja 0,9 miehillä, a on -0,329 naisilla ja -0,411 miehillä, min tarkoittaa Scr/:n minimiä k tai 1, ja max ilmaisee Scr/k tai 1:n maksimiarvon

Vaiheen 2 kohortti

• Patologia: Edustavat uroteelikarsinooman FFPE-kasvainnäytteet (kasvainlohkot tai 30 värjäämätöntä objektilasia). Potilaat, joilla on < 30 objektilasia, voidaan ottaa mukaan päätutkijan kanssa keskusteltuaan.
• Lihasinvasiivinen virtsarakon uroteelisyöpä histologisesti vahvistettu ilmoittautuneessa laitoksessa. (Eturauhasen stroomaan tunkeutuva uroteelisyöpä ilman histologista lihasinvaasiota on sallittu, jos taudin laajuus vahvistetaan kuvantamisella ja/tai EUA:lla.)
• Kliininen vaihe T2-4a;N0/X;M0
• Lääketieteellisesti sopiva ehdokas radikaaliin kystektomiaan MSK:n tai osallistuvan paikan mukaan hoitava urologinen onkologi
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m2 käyttämällä CKD-EPI-yhtälöä: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Ikä°x 1,018 [jos nainen] x 1,159 [jos musta] Scr on seerumin kreatiniini, k on 0,7 naisilla ja 0,9 miehillä, a on -0,329 naisilla ja -0,411 miehillä, min tarkoittaa Scr/:n minimiä k tai 1, ja max ilmaisee Scr/k tai 1:n maksimiarvon

Poissulkemiskriteerit:

• Todisteet NYHA:n toiminnallisen luokan III tai IV sydänsairaudesta
• Vakava väliaikainen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien vakava aktiivinen infektio
• Aiempi sensorinen asteen ≥ 2 neuropatia
• Aiempi aste ≥ 2 kuulonalenema
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana. Transuretraalista resektiota tai muita virtsateiden diagnostisia toimenpiteitä, leikkausbiopsiaa tai MediPortin sijoittamista EI määritellä tärkeimmiksi kirurgisiksi toimenpiteiksi.
• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
• Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt NCI CTCAE Version 4.0 asteikolla ≥ 2. Stabiili eteisvärinä kuitenkin kontrolloituna lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistin) tai ablaatio on sallittu.
• Aiemmin ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai hankittu immuunikatooireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus
• Samanaikainen hoito toisessa kliinisessä tutkimuksessa; tukihoitokokeet tai ei-hoitokokeet, esim. QOL, ovat sallittuja
• Raskaus, imetys tai imetys. Potilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä, postmenopausaalisia tai heidän tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. Tehokkaan ehkäisyn määritelmä perustuu päätutkijan tai nimetyn työtoverin arvioon. Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä. Miespotilaita rohkaistaan ​​ilmoittamaan tutkimusryhmälle, jos heidän naiskumppaninsa tulee raskaaksi tutkimuksen aikana.

• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Wegenerin granulomatoosi, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, MS-tauti systeeminen vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairauksiin liittyvää kilpirauhasen vajaatoimintaa ja jotka käyttävät vakaata annosta kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin I diabetes, jotka saavat vakaata insuliiniannosta, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen

• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

  • Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.

• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV, krooninen tai akuutti, määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi seulonnassa) tai hepatiitti C -vasta-aine

  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [HBc Ab] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. HBV-DNA on hankittava näiltä potilailta ennen syklin 1 päivää

    1 ja vahvistettiin negatiiviseksi.

  • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Aktiivinen tuberkuloosi tai BCG-infektio
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Infektion merkit tai oireet 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1. Epänormaali virtsan analyysi ei ole merkkejä/oireita infektiosta, ellei seulonnassa saatu virtsaviljelmä kasvata ≥ 100 000 bakteeripesäkettä. Potilaat, joilla on poikkeavia sykkyrätiehyitä ja joiden virtsa- ja/tai viljelmä ovat poikkeavia, ovat kelvollisia, elleivät heillä ole ääreisveren valkosoluarvoa > ULN, kuumetta tai muita virtsatieinfektioon viittaavia oireita.

• Terapeuttiset oraaliset tai IV-antibiootit 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1

  • Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion ehkäisyyn tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia.
• Aikaisempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Intravesikaalinen bacillus Calmette-Guerin (BCG) 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai ennakointi, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana.

  • Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist®) 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana.
• Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat haittavaikutukset, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤ 1, paitsi hiustenlähtö

• Bisfosfonaattihoito oireenmukaiseen hyperkalsemiaan

  • Bisfosfonaattihoidon käyttö muista syistä (esim. luumetastaasi tai osteoporoosi) on sallittua.
• Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; ja perinnöllinen maksasairaus
• Potilaat, joilla on ollut luuydinhäiriö tai aktiivinen luuydinhäiriö, jonka odotetaan häiritsevän tutkimushoitoa (esim. akuutit leukemiat, nopeutunut/blastivaiheen krooninen myelooinen leukemia, krooninen lymfaattinen leukemia, Burkitt-lymfooma, plasmasoluleukemia tai ei-sekretorinen myelooma)
• Tunnettu primaarinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus, aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet, oireet aiheuttavat keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai leptomeningeaalinen sairaus

• Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

  • Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
  • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
  • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, flusinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, aklometasonidipropionaatti 0,05 %)
  • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka estävät tutkimuslääkkeen käytön tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden aikana ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on mitätön ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasolu-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalisyöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai joka on aktiivisessa seurannassa tavanomaisen hoidon mukaisesti (esim. eturauhassyöpä, jossa Gleason-pistemäärä ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] 10 mg/ml jne.).

Lääkkeisiin liittyvät poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito anti-PD-1:llä ja CTLA-4:llä tai anti-a PD-L1 terapeuttisella vasta-aineella tai reittiin kohdistuvilla aineilla
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferoni [IFN]-a tai interleukiini [IL]-2, mutta ei niihin rajoittuen) 6 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen sykliä 1, päivää 1
• Toisen tutkittavan aineen samanaikainen käyttö ja/tai hoito tutkimusaineella 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 (tai viiden tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi)

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan.
  • Inhaloitavien kortikosteroidien tai mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta.
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle

Vaiheen I kohortti

• Aikaisempi kemoterapia tai immunoterapia metastasoituneen uroteelisyövän hoitoon. Aiempi neoadjuvantti- tai adjuvanttikemoterapia, jonka ensimmäinen eteneminen on yli 12 kuukautta, on sallittu.

• Kaikki hyväksytty syövän vastainen hoito 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista seuraavin poikkeuksin:

  • Luumetastaasien palliatiivinen sädehoito on saatava päätökseen > 7 päivää ennen lähtötilanteen kuvantamista ja > 21 päivää ennen sykliä 1 hoitopäivänä.
  • Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja
  • Intravesikaalisen bacillus Calmette-Guerin (BCG) anto > 4 viikkoa ennen sykliä 1, päivä 1 on sallittu
• Kasvaimeen liittyvä kipu lisääntyi lähtötason yläpuolelle 2 viikon ajan, eikä sitä pysynyt hallinnassa vakaalla opiaattiannoksella
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites (pysäytyskatetrit sallittu)

Vaiheen 2 kohortti

• Aiempi systeeminen kemoterapia (aiempi intravesikaalinen hoito on sallittu)
• Aiempi virtsarakon sädehoito
• Mikä tahansa hyväksytty syövän vastainen hoito 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
• Intravesikaalisen bacillus Calmette-Guerin (BCG) anto > 4 viikkoa ennen sykliä 1, päivä 1 on sallittu