Um estudo de fase II de atezolizumabe em combinação com cisplatina + gencitabina antes da cirurgia para remover o câncer de bexiga

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

• Valores laboratoriais iniciais exigidos dentro de 14 dias após a inscrição:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/mm^3
  • Contagem de linfócitos ≥ 300/mm^3
  • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 o limite superior do normal (LSN) para a instituição Para pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina ≤ 3 x LSN

  • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN para a instituição.

    • Para pacientes na coorte metastática com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5,0 x LSN

  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN para a instituição

    • Para pacientes na coorte metastática com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN
  • Se for mulher em idade fértil, o teste de gravidez na urina é negativo.
  • INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN se não estiver em anticoagulação terapêutica. Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.

Fase I Coorte

• As amostras de tumor de arquivo devem ser enviadas antes da inscrição. Amostras coletadas de aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural, metástases ósseas e lavagem não são aceitáveis. Amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo (mínimo de três núcleos) ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas. Se tecido de arquivo estiver sendo usado, amostras representativas de tumor FFPE de carcinoma urotelial (blocos tumorais ou 30 lâminas não coradas) devem ser fornecidas. Pacientes com menos de 30 lâminas podem ser inscritos após discussão com o investigador principal. Amostras primárias ou metastáticas podem ser enviadas.
• O sujeito deve concordar em passar por duas biópsias dirigidas por pesquisa durante o tratamento.
• O paciente deve ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 e deve ter um local passível de biópsia que, na opinião do investigador e/ou radiologista intervencionista, provavelmente produzirá uma amostra de tumor aceitável para uma biópsia central de acordo com os critérios patológicos acima .
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Carcinoma urotelial confirmado histologicamente ou citologicamente (confirmado na instituição de inscrição) da bexiga, ureter, uretra ou pelve renal. Os pacientes com histologias mistas devem ter um componente urotelial predominante, conforme revisado pelo patologista da instituição de tratamento.
• Doença localmente avançada (T4b, qualquer N; qualquer T, N2-3) ou metastática (M1), conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento
• Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 ml/min/1,73m2 usando a equação CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Idade x 1,018 [se mulher] x 1,159 [se preto] Scr é creatinina sérica, k é 0,7 para mulheres e 0,9 para homens, a é -0,329 para mulheres e -0,411 para homens, min indica o mínimo de Scr/ k ou 1, e max indica o máximo de Scr/k ou 1

Fase 2 Coorte

• Patologia: Espécimes representativos de tumor FFPE de carcinoma urotelial (blocos tumorais ou 30 lâminas não coradas). Pacientes com menos de 30 lâminas podem ser inscritos após discussão com o investigador principal.
• Carcinoma urotelial músculo invasivo da bexiga confirmado histologicamente na instituição de inscrição. (Carcinoma urotelial invadindo o estroma prostático sem invasão muscular histológica é permitido desde que a extensão da doença seja confirmada por imagem e/ou EUA.)
• Estágio clínico T2-4a;N0/X;M0
• Candidato clinicamente apropriado para cistectomia radical, conforme MSK ou site participante Atendendo Urologista Oncologista
• Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 ml/min/1,73m2 usando a equação CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Idade x 1,018 [se mulher] x 1,159 [se preto] Scr é creatinina sérica, k é 0,7 para mulheres e 0,9 para homens, a é -0,329 para mulheres e -0,411 para homens, min indica o mínimo de Scr/ k ou 1, e max indica o máximo de Scr/k ou 1

Critério de exclusão:

• Evidência de doença cardíaca classe funcional III ou IV da NYHA
• Doença médica ou psiquiátrica intercorrente grave, incluindo infecção ativa grave
• Neuropatia de grau sensorial preexistente ≥ 2
• Perda auditiva de grau ≥ 2 preexistente
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo. A ressecção transuretral ou outros procedimentos de diagnóstico do trato urinário, biópsia excisional ou colocação do MediPort NÃO são definidos como procedimentos cirúrgicos importantes.
• Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores à administração do medicamento em estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
• Disritmias cardíacas em curso de NCI CTCAE Versão 4.0 grau ≥ 2. No entanto, fibrilação atrial estável controlada clinicamente ou com um dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação prévia é permitida.
• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Tratamento concomitante em outro ensaio clínico; ensaios de cuidados de suporte ou ensaios sem tratamento, por ex. QV, são permitidos
• Gravidez, lactação ou amamentação. Os pacientes devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicos ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado. Pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes. Os pacientes do sexo masculino serão encorajados a notificar a equipe do estudo se sua parceira engravidar durante o estudo.

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, granulomatose de Wegener, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite sistêmica ou glomerulonefrite.

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em uma dose estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.)

  • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

• Pacientes com vírus da hepatite B ativo (HBV, crônico ou agudo, definido como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou anticorpo de hepatite C

  • Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBc Ab] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes do Ciclo 1, Dia

    1 e confirmado como negativo.

  • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• Tuberculose ativa ou infecção por BCG
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1. A urinálise anormal não constitui sinais/sintomas de infecção, a menos que a urocultura obtida na triagem cresça ≥ 100.000 colônias de bactérias. Pacientes com conduto ileal e urinálise e/ou cultura anormais são elegíveis, a menos que apresentem leucócitos no sangue periférico > LSN, febre ou outros sintomas sugestivos de infecção do trato urinário.

• Antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Administração intravesical do bacilo Calmette-Guerin (BCG) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist ®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou em qualquer momento durante o estudo.
• EAs de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1, exceto para alopecia

• Terapia com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática

  • O uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido.
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; e doença hepática hereditária
• Pacientes com histórico ou distúrbios ativos da medula óssea que possam interferir na terapia do estudo (por exemplo, leucemias agudas, leucemia mielóide crônica acelerada/fase blástica, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas ou mieloma não secretor)
• Malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC), metástases do SNC ativas ou não tratadas, metástases do SNC sintomáticas e/ou doença leptomeníngea

• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

  • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
  • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%)
  • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, câncer de próstata com escore de Gleason ≤ 6 e antígeno prostático específico [PSA] 10 mg/mL, etc).

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos:

• Tratamento prévio com anti-PD-1 e CTLA-4, ou anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de via
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-a ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes do Ciclo 1, Dia 1
• Uso concomitante de outro agente experimental e/ou tratamento com um agente experimental dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo)

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos.
  • O uso de corticosteróides inalatórios ou mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe

Fase I Coorte

• Quimioterapia ou imunoterapia prévia para câncer de bexiga urotelial metastático. Quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante prévia com primeira progressão > 12 meses é permitida.

• Qualquer terapia anticancerígena aprovada dentro de 3 semanas antes da inscrição, com as seguintes exceções:

  • A radioterapia paliativa para metástases ósseas deve ser concluída > 7 dias antes da imagem inicial e > 21 dias antes do ciclo 1 dia 1 de tratamento.
  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais são permitidos
  • A administração intravesical do bacilo Calmette-Guerin (BCG) >4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 é permitida
• A dor relacionada ao tumor aumentou acima da linha de base por 2 semanas e não foi controlada por uma dose estável de opiáceos
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite (cateteres de drenagem são permitidos)

Fase 2 Coorte

• Quimioterapia sistêmica prévia (terapia intravesical prévia é permitida)
• Radioterapia prévia para a bexiga
• Qualquer terapia anti-câncer aprovada dentro de 3 semanas antes da inscrição
• A administração intravesical do bacilo Calmette-Guerin (BCG) >4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 é permitida