Badanie fazy II atezolizumabu w skojarzeniu z cisplatyną + gemcytabiną przed operacją usunięcia raka pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Wymagane początkowe wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni od rejestracji:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm^3
  • Liczba limfocytów ≥ 300/mm^3
  • Płytki krwi ≥ 100 000 komórek/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina ≤ 1,5 górna granica normy (GGN) dla danej instytucji Dla pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta: bilirubina ≤ 3 x GGN

  • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN dla danej instytucji.

    • Dla pacjentów w kohorcie z przerzutami z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: AspAT i (lub) AlAT ≤ 5,0 x GGN

  • Fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x GGN dla danej instytucji

    • Dla pacjentów w kohorcie z przerzutami z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza zasadowa ≤ 5 x GGN
  • U kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy z moczu jest ujemny.
  • INR i aPTT ≤ 1,5 x GGN, jeśli nie stosuje się terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.

Kohorta I fazy

• Archiwalne próbki guza należy przedłożyć przed rejestracją. Próbki pobrane z aspiracji cienkoigłowej, szczotkowania, grudki komórkowej z wysięku opłucnowego, przerzutów do kości i popłuczyn nie są dopuszczalne. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza (minimum trzy rdzenie) lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych. Jeśli wykorzystywana jest tkanka archiwalna, należy dostarczyć reprezentatywne próbki guza FFPE raka urotelialnego (bloki guza lub 30 niebarwionych szkiełek). Pacjenci z < 30 preparatami mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem. Można przedłożyć próbki pierwotne lub przerzutowe.
• Podmiot musi wyrazić zgodę na poddanie się dwóm biopsjom ukierunkowanym na badania podczas leczenia.
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1 i musi mieć jedno miejsce nadające się do biopsji, które w opinii badacza i/lub radiologa interwencyjnego prawdopodobnie da akceptowalną próbkę guza do biopsji gruboigłowej zgodnie z powyższymi kryteriami patologicznymi .
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak urotelialny (potwierdzony w placówce rekrutacyjnej) pęcherza moczowego, moczowodu, cewki moczowej lub miedniczki nerkowej. Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć dominujący komponent nabłonka dróg moczowych, zgodnie z oceną patologa w placówce leczącej.
• Choroba miejscowo zaawansowana (T4b, dowolna N; dowolna T, N2-3) lub przerzutowa (M1) określona przez prowadzącego badanie
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60 ml/min/1,73 m2 stosując równanie CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Wiek°x 1,018 [dla kobiet] x 1,159 [dla czarnych] Scr to stężenie kreatyniny w surowicy, k wynosi 0,7 dla kobiet i 0,9 dla mężczyzn, a wynosi -0,329 dla kobiet i -0,411 dla mężczyzn, min wskazuje minimum Scr/ k lub 1, a max oznacza maksimum Scr/k lub 1

Kohorta fazy 2

• Patologia: Reprezentatywne próbki guza FFPE raka urotelialnego (bloki guza lub 30 niebarwionych szkiełek). Pacjenci z < 30 preparatami mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem.
• Rak urotelialny naciekający mięśnie pęcherza potwierdzony histologicznie w placówce przyjmującej. (Rak urotelialny naciekający zrąb gruczołu krokowego bez histologicznej inwazji mięśni jest dozwolony pod warunkiem, że zakres choroby zostanie potwierdzony za pomocą badań obrazowych i/lub EUA.)
• Stadium kliniczne T2-4a;N0/X;M0
• Medycznie odpowiedni kandydat do radykalnej cystektomii, zgodnie z MSK lub placówką uczestniczącą Uczestniczący onkolog urologiczny
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60 ml/min/1,73 m2 stosując równanie CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Wiek°x 1,018 [dla kobiet] x 1,159 [dla czarnych] Scr to stężenie kreatyniny w surowicy, k wynosi 0,7 dla kobiet i 0,9 dla mężczyzn, a wynosi -0,329 dla kobiet i -0,411 dla mężczyzn, min wskazuje minimum Scr/ k lub 1, a max oznacza maksimum Scr/k lub 1

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na chorobę serca klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA
• Poważna współistniejąca choroba medyczna lub psychiatryczna, w tym poważna aktywna infekcja
• Istniejąca wcześniej neuropatia czuciowa stopnia ≥ 2
• Istniejąca utrata słuchu stopnia ≥ 2
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Resekcja przezcewkowa lub inne procedury diagnostyczne układu moczowego, biopsja wycinająca lub umieszczenie MediPort NIE są definiowane jako poważne zabiegi chirurgiczne.
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny
• Trwające zaburzenia rytmu serca w skali NCI CTCAE wersja 4.0 stopnia ≥ 2. Jednak stabilne migotanie przedsionków kontrolowane medycznie lub za pomocą urządzenia (np. stymulator serca) lub wcześniejsza ablacja jest dozwolona.
• Historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroby związanej z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Jednoczesne leczenie w innym badaniu klinicznym; badania wspomagające lub badania niezwiązane z leczeniem, np. QOL, są dozwolone
• Ciąża, laktacja lub karmienie piersią. Pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie, po menopauzie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu. Definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika. Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie sterylni lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjenci płci męskiej będą zachęcani do powiadamiania zespołu badawczego, jeśli ich partnerka zajdzie w ciążę podczas badania.

• Historia chorób autoimmunologicznych, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, ziarniniakowatość Wegenera, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, układowe zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I przyjmujący stałą dawkę insuliny mogą kwalifikować się do tego badania

• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

  • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

• Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV, przewlekły lub ostry, definiowany jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). U tych pacjentów należy pobrać DNA HBV przed cyklem 1, dzień

    1 i potwierdzono, że był negatywny.

  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Aktywna gruźlica lub infekcja BCG
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Nieprawidłowe wyniki badania moczu nie stanowią oznak/objawów zakażenia, chyba że posiew moczu uzyskany podczas badania przesiewowego wyniesie ≥ 100 000 kolonii bakterii. Pacjenci z przewodem jelita krętego i nieprawidłowym badaniem moczu i/lub posiewem kwalifikują się, chyba że mają leukocyty we krwi obwodowej > GGN, gorączkę lub inne objawy sugerujące zakażenie dróg moczowych.

• Terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Dopęcherzowe podanie Bacillus Calmette-Guerin (BCG) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.

  • Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania.
• AE z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia

• Leczenie bisfosfonianami objawowej hiperkalcemii

  • Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; i dziedziczna choroba wątroby
• Pacjenci z zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie lub z czynnymi zaburzeniami szpiku kostnego, które mogą zakłócać badaną terapię (np. ostre białaczki, przewlekła białaczka szpikowa w fazie przyspieszonej/blastycznej, przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak Burkitta, białaczka z komórek plazmatycznych lub szpiczak niewydzielniczy)
• Rozpoznany pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego (OUN), czynne lub nieleczone przerzuty do OUN, objawowe przerzuty do OUN i/lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych

• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

  • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
  • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%)
  • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawani aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. rak gruczołu krokowego z wynikiem Gleasona ≤ 6 i antygenem swoistym dla gruczołu krokowego [PSA] 10 mg/ml itp.).

Kryteria wykluczenia związane z lekami:

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 i CTLA-4 lub anty-a PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-a lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1
• Jednoczesne stosowanie innego badanego środka i/lub leczenie badanym środkiem w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy)

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Do badania można włączyć pacjentów, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności).
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów lub mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu

Kohorta I fazy

• Wcześniejsza chemioterapia lub immunoterapia przerzutowego urotelialnego raka pęcherza moczowego. Dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia neoadjuwantowa lub adjuwantowa z pierwszą progresją > 12 miesięcy.

• Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed rejestracją z następującymi wyjątkami:

  • Radioterapię paliatywną przerzutów do kości należy zakończyć > 7 dni przed podstawowym obrazowaniem i > 21 dni przed 1. dniem cyklu 1 leczenia.
  • Dozwolona jest hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Dopęcherzowe podanie Bacillus Calmette-Guerin (BCG) >4 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1 jest dozwolony
• Ból związany z guzem nasilał się powyżej wartości wyjściowych przez 2 tygodnie i nie był kontrolowany przez stabilną dawkę opiatów
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze (dozwolone cewniki drenażowe na stałe)

Kohorta fazy 2

• Wcześniejsza chemioterapia ogólnoustrojowa (dozwolona wcześniejsza terapia dopęcherzowa)
• Wcześniejsza radioterapia pęcherza moczowego
• Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed rejestracją
• Dopęcherzowe podanie Bacillus Calmette-Guerin (BCG) >4 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1 jest dozwolony