Исследование II фазы атезолизумаба в комбинации с цисплатином + гемцитабином перед операцией по удалению рака мочевого пузыря

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG 0 или 1

• Требуемые начальные лабораторные показатели в течение 14 дней после зачисления:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм^3
  • Количество лимфоцитов ≥ 300/мм^3
  • Тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мм^3
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) для учреждения Для пациентов с известной болезнью Жильбера: билирубин ≤ 3 x ВГН

  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН для учреждения.

    • Для пациентов из метастатической когорты с подтвержденными метастазами в печень или кости: АСТ и/или АЛТ ≤ 5,0 x ВГН

  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН для учреждения

    • Для пациентов метастатической когорты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 x ULN
  • Если женщина детородного возраста, тест мочи на беременность отрицательный.
  • МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН, если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.

Когорта фазы I

• Архивные образцы опухолей должны быть представлены до регистрации. Образцы, собранные при тонкоигольной аспирации, чистке щеткой, осадке клеток из плеврального выпота, костных метастазов и лаваже, неприемлемы. Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани (минимум три сердцевины) или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или биопсию щипцами для кожных, подкожных или слизистых поражений. Если используется архивная ткань, необходимо предоставить репрезентативные образцы опухоли уротелиальной карциномы FFPE (опухолевые блоки или 30 неокрашенных предметных стекол). Пациенты с < 30 предметными стеклами могут быть включены после обсуждения с главным исследователем. Могут быть представлены первичные или метастатические образцы.
• Субъект должен согласиться на проведение двух биопсий в целях исследования во время лечения.
• Пациент должен иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1 и должен иметь один участок, поддающийся биопсии, который, по мнению исследователя и/или интервенционного рентгенолога, может дать приемлемый образец опухоли для основной биопсии в соответствии с вышеуказанными критериями патологии. .
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Гистологически или цитологически подтвержденная уротелиальная карцинома (подтвержденная в регистрирующем учреждении) мочевого пузыря, мочеточника, уретры или почечной лоханки. Пациенты со смешанной гистологией должны иметь преобладающий уротелиальный компонент по оценке патологоанатома в лечащем учреждении.
• Местно-распространенное (T4b, любой N; любой T, N2-3) или метастатическое (M1) заболевание по определению лечащего исследователя
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 используя уравнение CKD-EPI: рСКФ = 141 x min (Scr/k, 1)a x max (Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Возраст°x 1,018 [для женщин] x 1,159 [для черных] Scr – креатинин сыворотки, k равно 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, a равно -0,329 для женщин и -0,411 для мужчин, min означает минимум Scr/ k или 1, а max указывает максимум Scr/k или 1

Фаза 2 Когорта

• Патология: Образцы опухолей репрезентативной уротелиальной карциномы FFPE (опухолевые блоки или 30 неокрашенных предметных стекол). Пациенты с < 30 предметными стеклами могут быть включены после обсуждения с главным исследователем.
• Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома мочевого пузыря гистологически подтверждена в учреждении, в котором она была зарегистрирована. (Уротелиальная карцинома, прорастающая в строму предстательной железы без гистологической инвазии в мышцы, допускается при условии, что степень заболевания подтверждена с помощью визуализации и/или ЭМА.)
• Клиническая стадия T2-4a;N0/X;M0
• Подходящий с медицинской точки зрения кандидат на радикальную цистэктомию, согласно MSK или участвующему центру. Лечащий онколог-уролог.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 используя уравнение CKD-EPI: рСКФ = 141 x min (Scr/k, 1)a x max (Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Возраст°x 1,018 [для женщин] x 1,159 [для черных] Scr – креатинин сыворотки, k равно 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, a равно -0,329 для женщин и -0,411 для мужчин, min означает минимум Scr/ k или 1, а max указывает максимум Scr/k или 1

Критерий исключения:

• Доказательства болезни сердца III или IV функционального класса по NYHA.
• Серьезное интеркуррентное медицинское или психиатрическое заболевание, включая серьезную активную инфекцию.
• Существовавшая ранее сенсорная невропатия ≥ 2 степени
• Ранее существовавшая потеря слуха ≥ 2 степени
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования. Трансуретральная резекция или другие диагностические процедуры мочевыводящих путей, эксцизионная биопсия или установка MediPort НЕ считаются серьезными хирургическими вмешательствами.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака
• Продолжающиеся сердечные аритмии NCI CTCAE Version 4.0 степени ≥ 2. Тем не менее, стабильная фибрилляция предсердий, контролируемая медикаментозно или с помощью устройства (например, кардиостимулятор) или предшествующая абляция.
• История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или болезни, связанной с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Параллельное лечение в рамках другого клинического исследования; испытания поддерживающей терапии или испытания без лечения, т.е. КЖ, разрешены
• Беременность, лактация или кормление грудью. Пациенты должны быть хирургически стерильными, в постменопаузе или должны согласиться на использование эффективных методов контрацепции в период терапии и в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба. Определение эффективной контрацепции будет основано на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или согласиться на использование эффективной контрацепции. Пациентам мужского пола будет предложено уведомить исследовательскую группу, если их партнерша забеременеет во время исследования.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, системный васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, могут иметь право на участие в этом исследовании.

• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

  • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).

• Пациенты с активным вирусом гепатита В (ВГВ, хроническим или острым, определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или наличием антител к гепатиту С

  • Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [HBc Ab] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до цикла 1, день

    1 и подтвердился как отрицательный.

  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активный туберкулез или БЦЖ-инфекция
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Отклонения от нормы в анализе мочи не являются признаками/симптомами инфекции, если посев мочи, полученный при скрининге, не дает ≥ 100 000 колоний бактерий. Пациенты с подвздошным кондуитом и отклоняющимися от нормы результатами анализа мочи и/или посевов подходят для исследования, если у них лейкоциты в периферической крови > ВГН, лихорадка или другие симптомы, указывающие на инфекцию мочевыводящих путей.

• Терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Внутрипузырное введение бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) за 4 недели до цикла 1, день 1

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, 1-го дня или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до цикла 1, дня 1 или в любое время в ходе исследования.
• НЯ от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1, за исключением алопеции.

• Терапия бисфосфонатами при симптоматической гиперкальциемии

  • Допускается применение терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, при метастазах в кости или остеопорозе).
• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; и наследственное заболевание печени
• Пациенты с заболеваниями костного мозга в анамнезе или с активными заболеваниями, которые, как ожидается, будут мешать исследуемой терапии (например, острые лейкозы, хронический миелогенный лейкоз в ускоренной/бластной фазе, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома Беркитта, плазмоклеточный лейкоз или несекреторная миелома)
• Известное первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС), активные или нелеченые метастазы в ЦНС, симптоматические метастазы в ЦНС и/или лептоменингеальное заболевание

• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

  • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
  • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%).
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, рак предстательной железы с оценкой по Глисону ≤ 6 и простат-специфическим антигеном [ПСА] 10 мг/мл и т. д.).

Критерии исключения, связанные с лекарствами:

• Предварительное лечение терапевтическими антителами против PD-1 и CTLA-4 или против PD-L1 или агентами, воздействующими на пути
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-a или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1.
• Одновременное применение другого исследуемого препарата и/или лечение исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше)

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • В исследование могут быть включены пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно дексаметазон от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов или минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или любому компоненту препарата атезолизумаба.

Когорта фазы I

• Предшествующая химиотерапия или иммунотерапия метастатического уротелиального рака мочевого пузыря. Разрешена предшествующая неоадъювантная или адъювантная химиотерапия при первом прогрессировании > 12 мес.

• Любая утвержденная противораковая терапия в течение 3 недель до регистрации, за следующими исключениями:

  • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости должна быть завершена за > 7 дней до исходной визуализации и > за 21 день до 1-го дня 1-го цикла лечения.
  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы разрешены.
  • Разрешено внутрипузырное введение бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) более чем за 4 недели до 1-го цикла, 1-й день.
• Связанная с опухолью боль усиливалась по сравнению с исходным уровнем в течение 2 недель и не контролировалась стабильной дозой опиатов.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит (разрешены постоянные дренажные катетеры)

Фаза 2 Когорта

• Предварительная системная химиотерапия (разрешена предварительная внутрипузырная терапия)
• Предшествующая лучевая терапия мочевого пузыря
• Любая одобренная противораковая терапия в течение 3 недель до регистрации
• Разрешено внутрипузырное введение бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) более чем за 4 недели до 1-го цикла, 1-й день.