Uno studio di fase II su atezolizumab in combinazione con cisplatino + gemcitabina prima dell'intervento chirurgico per rimuovere il cancro alla vescica

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• ECOG Performance Status di 0 o 1

• Valori di laboratorio iniziali richiesti entro 14 giorni dall'arruolamento:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/mm^3
  • Conta dei linfociti ≥ 300/mm^3
  • Piastrine ≥ 100.000 cellule/mm^3
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina ≤ 1,5 il limite superiore della norma (ULN) per l'istituto Per i pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina ≤ 3 x ULN

  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN per l'istituto.

    • Per i pazienti nella coorte metastatica con metastasi epatiche o ossee documentate: AST e/o ALT ≤ 5,0 x ULN

  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN per l'istituto

    • Per i pazienti nella coorte metastatica con metastasi epatiche o ossee documentate: fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN
  • Se donna in età fertile, il test di gravidanza sulle urine è negativo.
  • INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN se non in terapia anticoagulante. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.

Coorte di fase I

• I campioni di tumore archiviati devono essere inviati prima dell'arruolamento. I campioni prelevati da agoaspirato, brushing, pellet cellulare da versamento pleurico, metastasi ossee e lavaggio non sono accettabili. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo (minimo tre carote) o biopsie escissionali, incisionali, punch o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa. Se si utilizza tessuto d'archivio, è necessario fornire campioni rappresentativi di tumore FFPE del carcinoma uroteliale (blocchi tumorali o 30 vetrini non colorati). I pazienti con <30 vetrini possono essere arruolati previa discussione con il ricercatore principale. Possono essere inviati campioni primari o metastatici.
• Il soggetto deve accettare di sottoporsi a due biopsie orientate alla ricerca durante il trattamento.
• Il paziente deve avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 e deve avere un sito suscettibile di biopsia che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del radiologo interventista, possa produrre un campione di tumore accettabile per una biopsia del nucleo secondo i criteri patologici di cui sopra .
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Carcinoma uroteliale confermato istologicamente o citologicamente (confermato presso l'istituto di arruolamento) della vescica, dell'uretere, dell'uretra o della pelvi renale. I pazienti con istologie miste devono avere una componente uroteliale predominante, come rivisto dal patologo presso l'istituto curante.
• Malattia localmente avanzata (T4b, qualsiasi N; qualsiasi T, N2-3) o metastatica (M1) come determinato dallo sperimentatore curante
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1.209 x 0,993Età°x 1,018 [se femmina] x 1,159 [se nero] Scr è la creatinina sierica, k è 0,7 per le femmine e 0,9 per i maschi, a è -0,329 per le femmine e -0,411 per i maschi, min indica il minimo di Scr/ k o 1, e max indica il massimo di Scr/k o 1

Coorte di fase 2

• Patologia: campioni tumorali rappresentativi di carcinoma uroteliale FFPE (blocchi tumorali o 30 vetrini non colorati). I pazienti con <30 vetrini possono essere arruolati previa discussione con il ricercatore principale.
• Carcinoma uroteliale muscolo invasivo della vescica istologicamente confermato presso l'istituto di iscrizione. (Il carcinoma uroteliale che invade lo stroma prostatico senza invasione muscolare istologica è consentito a condizione che l'estensione della malattia sia confermata tramite imaging e/o EUA.)
• Stadio clinico T2-4a;N0/X;M0
• Candidato medico appropriato per la cistectomia radicale, come da MSK o sito partecipante Frequentando l'urologo oncologo
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1.209 x 0,993Età°x 1,018 [se femmina] x 1,159 [se nero] Scr è la creatinina sierica, k è 0,7 per le femmine e 0,9 per i maschi, a è -0,329 per le femmine e -0,411 per i maschi, min indica il minimo di Scr/ k o 1, e max indica il massimo di Scr/k o 1

Criteri di esclusione:

• Evidenza di cardiopatia di classe funzionale NYHA III o IV
• Malattie mediche o psichiatriche intercorrenti gravi, inclusa una grave infezione attiva
• Neuropatia preesistente di grado sensoriale ≥ 2
• Perdita dell'udito preesistente di grado ≥ 2
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio. La resezione transuretrale o altre procedure diagnostiche del tratto urinario, la biopsia escissionale o il posizionamento di MediPort NON sono definiti come procedure chirurgiche maggiori.
• Qualsiasi delle seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio: infarto del miocardio, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
• Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE versione 4.0 ≥ 2. Tuttavia, fibrillazione atriale stabile controllata dal punto di vista medico o con un dispositivo (ad es. pacemaker) o previa ablazione.
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Trattamento concomitante in un altro studio clinico; prove di cure di supporto o prove di non trattamento, ad es. QOL, sono consentiti
• Gravidanza, allattamento o allattamento. Le pazienti devono essere chirurgicamente sterili, in postmenopausa o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare una contraccezione efficace. I pazienti di sesso maschile saranno incoraggiati a informare il team dello studio se la loro partner rimane incinta durante lo studio.

• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vasculite sistemica o glomerulonefrite.

  • I pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili a questo studio
  • I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di insulina possono essere eleggibili per questo studio

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

  • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

• Pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV, cronico o acuto, definito come positivo al test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o anticorpo dell'epatite C

  • I pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBsAg) sono idonei. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima del Ciclo 1, Giorno

    1 e confermato negativo.

  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva o infezione da BCG
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1. Analisi delle urine anomale non costituiscono segni/sintomi di infezione a meno che l'urinocoltura ottenuta allo screening non cresca ≥ 100.000 colonie di batteri. I pazienti con un condotto ileale e un'analisi delle urine e/o una coltura anormali sono idonei a meno che non abbiano globuli bianchi nel sangue periferico > ULN, febbre o altri sintomi indicativi di un'infezione del tratto urinario.

• Antibiotici terapeutici orali o EV entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Somministrazione di bacillo intravescicale Calmette-Guerin (BCG) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad es. FluMist ®) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, il Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.
• Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤ 1 ad eccezione dell'alopecia

• Terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica

  • È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad es. Metastasi ossee o osteoporosi).
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; e malattia epatica ereditaria
• Pazienti con anamnesi di patologie attive del midollo osseo che si prevede possano interferire con la terapia in studio (ad es. leucemie acute, leucemia mieloide cronica in fase accelerata/blastica, leucemia linfatica cronica, linfoma di Burkitt, leucemia plasmacellulare o mieloma non secretorio)
• Tumore maligno primario noto del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi del SNC attive o non trattate, metastasi del SNC sintomatiche e/o malattia leptomeningea

• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

  • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
  • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)
  • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. cancro alla prostata con punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico [PSA] 10 mg/mL, ecc.).

Criteri di esclusione correlati ai farmaci:

• Precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD-1 e CTLA-4 o anti-a PD-L1 o agenti che hanno come bersaglio la via
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN]-a o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Uso concomitante di un altro agente sperimentale e/o trattamento con un agente sperimentale entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia la più lunga)

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea).
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria o mineralcorticoidi (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab

Coorte di fase I

• Precedente chemioterapia o immunoterapia per carcinoma della vescica uroteliale metastatico. È consentita una precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante con prima progressione > 12 mesi.

• Qualsiasi terapia antitumorale approvata entro 3 settimane prima dell'arruolamento con le seguenti eccezioni:

  • La radioterapia palliativa per le metastasi ossee deve essere completata > 7 giorni prima dell'imaging basale e > 21 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 di trattamento.
  • Sono consentite terapie ormonali sostitutive o contraccettivi orali
  • È consentita la somministrazione intravescicale del bacillo Calmette-Guerin (BCG) >4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Il dolore correlato al tumore è aumentato al di sopra del basale per 2 settimane e non è stato controllato da una dose stabile di oppiacei
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite (sono consentiti cateteri di drenaggio a permanenza)

Coorte di fase 2

• Precedente chemioterapia sistemica (è consentita una precedente terapia intravescicale)
• Precedente radioterapia alla vescica
• Qualsiasi terapia antitumorale approvata entro 3 settimane prima dell'arruolamento
• È consentita la somministrazione intravescicale del bacillo Calmette-Guerin (BCG) >4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1