Studie fáze II atezolizumabu v kombinaci s cisplatinou + gemcitabinem před operací k odstranění rakoviny močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Požadované počáteční laboratorní hodnoty do 14 dnů od registrace:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm^3
  • Počet lymfocytů ≥ 300/mm^3
  • Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN) pro zařízení Pro pacienty se známou Gilbertovou chorobou: bilirubin ≤ 3 x ULN

  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x ULN pro instituci.

    • U pacientů v metastatické kohortě s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5,0 x ULN

  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN pro instituci

    • U pacientů v metastatické kohortě s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN
  • U ženy ve fertilním věku je těhotenský test z moči negativní.
  • INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud není na terapeutické antikoagulaci. Pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.

Kohorta fáze I

• Archivní vzorky nádorů musí být předloženy před registrací. Vzorky odebrané z aspirace tenkou jehlou, kartáčování, buněčné pelety z pleurálního výpotku, kostních metastáz a výplachu nejsou přijatelné. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň (minimálně tři jádra) nebo excizní, incizní, děrovací nebo klešťové biopsie pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze. Pokud se používá archivní tkáň, musí být poskytnuty reprezentativní vzorky FFPE nádoru uroteliálního karcinomu (nádorové bloky nebo 30 nebarvených sklíček). Pacienti s < 30 sklíčky mohou být zařazeni po diskuzi s hlavním zkoušejícím. Mohou být předloženy primární nebo metastatické vzorky.
• Subjekt musí souhlasit s tím, že během léčby podstoupí dvě biopsie zaměřené na výzkum.
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 a musí mít jedno místo vhodné pro biopsii, které podle názoru zkoušejícího a/nebo intervenčního radiologa pravděpodobně poskytne přijatelný vzorek nádoru pro základní biopsii podle výše uvedených kritérií patologie .
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený uroteliální karcinom (potvrzený na zařazujícím pracovišti) močového měchýře, močovodu, močové trubice nebo ledvinné pánvičky. U pacientů se smíšenou histologií se vyžaduje, aby měli převládající uroteliální komponentu, jak je přezkoumáno patologem v ošetřujícím ústavu.
• Lokálně pokročilé (T4b, jakékoli N; jakékoli T, N2-3) nebo metastatické (M1) onemocnění, jak určil ošetřující výzkumník
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pomocí rovnice CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Věk°x 1,018 [pokud je žena] x 1,159 [pokud je černá] Scr je sérový kreatinin, k je 0,7 pro ženy a 0,9 pro muže, a je -0,329 pro ženy a -0,411 pro muže, min označuje minimum Scr/ k nebo 1 a max označuje maximum Scr/k nebo 1

Kohorta fáze 2

• Patologie: Reprezentativní vzorky FFPE tumoru uroteliálního karcinomu (nádorové bloky nebo 30 nebarvených sklíček). Pacienti s < 30 sklíčky mohou být zařazeni po diskuzi s hlavním zkoušejícím.
• Svalový invazivní uroteliální karcinom močového měchýře histologicky potvrzen v zařazující instituci. (Uroteliální karcinom napadající do stromatu prostaty bez histologické svalové invaze je povolen za předpokladu, že je rozsah onemocnění potvrzen zobrazením a/nebo EUA.)
• Klinické stadium T2-4a;N0/X;M0
• Lékařsky vhodný kandidát pro radikální cystektomii, podle MSK nebo ošetřujícího urologického onkologa v příslušném místě
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pomocí rovnice CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Věk°x 1,018 [pokud je žena] x 1,159 [pokud je černá] Scr je sérový kreatinin, k je 0,7 pro ženy a 0,9 pro muže, a je -0,329 pro ženy a -0,411 pro muže, min označuje minimum Scr/ k nebo 1 a max označuje maximum Scr/k nebo 1

Kritéria vyloučení:

• Důkaz NYHA funkčního onemocnění srdce III nebo IV třídy
• Závažné interkurentní lékařské nebo psychiatrické onemocnění, včetně závažné aktivní infekce
• Preexistující neuropatie senzorického stupně ≥ 2
• Již existující ztráta sluchu stupně ≥ 2
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. Transuretrální resekce nebo jiné diagnostické postupy močových cest, excizní biopsie nebo umístění MediPortu NEJSOU definovány jako velké chirurgické výkony.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před podáním studovaného léku: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka
• Pokračující srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE verze 4.0 ≥ 2. Stabilní fibrilace síní kontrolovaná lékařsky nebo pomocí přístroje (např. kardiostimulátor) nebo předchozí ablace je povolena.
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) v anamnéze
• Souběžná léčba v jiné klinické studii; pokusy podpůrné péče nebo zkoušky bez léčby, např. QOL, jsou povoleny
• Těhotenství, kojení nebo kojení. Pacientky musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka. Muži musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce. Mužští pacienti budou vyzváni, aby oznámili studijnímu týmu, pokud jejich partnerka během studie otěhotní.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Wegenerovy granulomatózy, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, syndrom, roztroušená skleróza systémová vaskulitida nebo glomerulonefritida.

  • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii
  • Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilní dávce inzulínu

• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT)

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

• Pacienti s aktivním virem hepatitidy B (HBV, chronická nebo akutní, definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo protilátkou proti hepatitidě C

  • Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. HBV DNA musí být u těchto pacientů získána před 1. cyklem, dnem

    1 a potvrzeno jako negativní.

  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza nebo BCG infekce
• Závažné infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. den, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Abnormální analýza moči nepředstavuje známky/příznaky infekce, pokud kultivace moči získaná při screeningu nevyroste ≥ 100 000 kolonií bakterií. Pacienti s ileózním konduitem a analýzou moči a/nebo kultivací moči, které jsou abnormální, jsou způsobilí, pokud nemají WBC v periferní krvi > ULN, horečku nebo jiné příznaky naznačující infekci močových cest.

• Terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1

  • Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Podání intravezikálního bacilu Calmette-Guerin (BCG) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1

• Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována.

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie.
• AE z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně ≤ 1 s výjimkou alopecie

• Léčba bisfosfonáty pro symptomatickou hyperkalcémii

  • Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno.
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; a dědičné onemocnění jater
• Pacienti s anamnézou nebo aktivními poruchami kostní dřeně, u kterých se očekává, že budou interferovat se studovanou terapií (např. akutní leukémie, akcelerovaná/blastová chronická myeloidní leukémie, chronická lymfocytární leukémie, Burkittův lymfom, plazmatická leukémie nebo nesekreční myelom)
• Známá primární malignita centrálního nervového systému (CNS), aktivní nebo neléčené metastázy CNS, symptomatické metastázy CNS a/nebo leptomeningeální onemocnění

• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

  • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
  • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionát 0,05 %)
  • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. rakovina prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen [PSA] 10 mg/ml atd.).

Kritéria vyloučení související s léky:

• Předchozí léčba anti-PD-1 a CTLA-4 nebo anti-a PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílenými na dráhu
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]-a nebo interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, dnem 1
• Současné užívání jiného hodnoceného přípravku a/nebo léčba hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 (nebo během pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší)

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dne 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů nebo mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab

Kohorta fáze I

• Předchozí chemoterapie nebo imunoterapie metastatického uroteliálního karcinomu močového měchýře. Je povolena předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie s první progresí > 12 měsíců.

• Jakákoli schválená protinádorová léčba během 3 týdnů před zařazením do studie s následujícími výjimkami:

  • Paliativní radioterapie kostních metastáz musí být dokončena > 7 dní před základním zobrazením a > 21 dní před cyklem 1 den 1 léčby.
  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce jsou povoleny
  • Je povoleno podání intravezikálního bacilu Calmette-Guerin (BCG) > 4 týdny před 1. cyklem, 1. den
• Bolest související s nádorem se zvýšila nad výchozí hodnotu po dobu 2 týdnů a nebyla kontrolována stabilní dávkou opiátů
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites (zavedené drenážní katétry povoleny)

Kohorta fáze 2

• Předchozí systémová chemoterapie (předchozí intravezikální terapie je povolena)
• Předcházející radiační terapie močového měchýře
• Jakákoli schválená protinádorová terapie do 3 týdnů před zařazením
• Je povoleno podání intravezikálního bacilu Calmette-Guerin (BCG) > 4 týdny před 1. cyklem, 1. den