うつ病における炎症誘発性CNSグルタミン酸の変化
炎症の増加は、気分障害を含む多くの精神神経疾患の病態生理学に関与しており、米国だけで約 3,000 万人の成人が罹患しています。 炎症が行動を変化させる可能性があるメカニズムの 1 つは、脳のグルタミン酸の増加によるものです。この神経伝達物質は、過度に神経細胞の毒性と従来の抗うつ薬療法への耐性に関係しているとされています。 提案された研究の目標は、炎症が特定の脳領域でグルタミン酸を増加させることによって行動を変化させ、最終的に行動の変化につながるという仮説を検証することです.
提案された研究は、炎症とCNSグルタミン酸との因果関係、およびCNSグルタミン酸と特定の症状との関係を決定するように設計されています. これらの目的を達成するために、治験責任医師は、高炎症（CRP>3mg/L）の患者に、腫瘍壊死因子（TNF）拮抗薬インフリキシマブまたはプラセボ（グループあたり n=30）のいずれかを単回注入します。 CRP>3mg/L が選択されたのは、米国心臓協会のガイドラインに従って高い炎症と見なされているためです。 さらに、CRP>3mg/L は、大脳基底核グルタミン酸の有意な増加と、インフリキシマブに対する臨床反応と関連しています。 インフリキシマブまたはプラセボ投与後、ベースライン、1日目および3日目、1週目および2週目に、炎症性バイオマーカー、MRSによって測定される大脳基底核グルタミン酸、および動機付けおよび精神運動活性が評価される。
調査の概要
詳細な説明
この研究は、大うつ病性障害 (MDD) 患者において、炎症の増加が大脳基底核グルタミン酸の増加を引き起こし、その結果、無快感症および精神運動遅滞を引き起こすという仮説を検証することを目的としています。 過度の炎症とグルタミン酸興奮毒性は、気分障害を含む神経精神疾患の病態生理学に関してますます注目されている 2 つの経路です。 うつ病患者は、末梢神経系および中枢神経系 (CNS) の炎症マーカーの増加と、磁気共鳴分光法 (MRS) で測定した CNS グルタミン酸の変化を示します。 さらに、炎症またはグルタミン酸シグナル伝達のいずれかを遮断する薬剤は、特に治療抵抗性のうつ病患者において、うつ病の症状を改善することができます。
炎症性サイトカインは、グルタミン酸の再取り込みを阻害し、星状細胞からのグルタミン酸の放出を増加させることが知られており、グルタミン酸アンタゴニストは、マウスの炎症誘発性の抑うつ様行動をブロックすることが示されています。 さらに、MRS を使用して、データは、炎症性サイトカイン インターフェロン (IFN)-α の投与が、IFN-α 誘発性快感消失および精神運動減速に関連して大脳基底核のグルタミン酸を有意に増加させることを示しています。 さらに、末梢血 C 反応性タンパク質 (CRP) によって反映される炎症の増加は、MDD 患者の動機付けおよび精神運動速度の低下に関連する大脳基底核グルタミン酸の増加と相関しています。 それにもかかわらず、これまでのデータは相関関係があり、炎症の増加が大脳基底核のグルタミン酸の増加を引き起こし、それがうつ病患者の行動変化に寄与するかどうかは確立されていません.
この仮説を検証するために、研究者らは、非常に特異的な腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニストであるインフリキシマブ（ n=30) 対 プラセボ (n=30)。 さらに研究チームは、大脳基底核のグルタミン酸の変化が、無快感症や精神運動遅滞などの大脳基底核に関連する行動の変化と関連しているかどうかを調べる予定です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Emory University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供できる
- -DSM-V MDD、現在、または双極、SCID-Vによって診断されたうつ病型の一次診断
- -うつ病症状のクイックインベントリ（QIDS）-SR-16で14以上のスコア、または患者健康アンケート9項目（PHQ-9）で15以上のスコア
- Columbia Suicide Severity Rating Scale - Screen Version (CSSRS) を使用して定義された重大な自殺念慮の欠如
- すべての抗うつ薬または他の向精神薬療法（例： 気分安定薬、抗精神病薬、抗不安薬、および鎮静催眠薬) を、ベースライン来院の少なくとも 4 週間前 (フルオキセチンの場合は 8 週間) 使用してください。 研究への参加のみを目的として、患者が向精神薬から除外されることはありません。
除外基準:
- 自己免疫疾患（臨床検査で確認）
- 結核の病歴（病歴による、または胸部X線、皮膚検査、または血液検査によって発見されたもの）または結核曝露のリスクが高い
- B型またはC型肝炎感染症またはヒト免疫不全ウイルス感染症（臨床検査で確定）
- 真菌感染症の病歴
- 再発性ウイルスまたは細菌感染の病歴
- あらゆる種類のがんの病歴
- -不安定な心血管、内分泌、血液、肝臓、腎臓、または神経疾患（身体診察および臨床検査によって決定される）
- -（気分に関連しない）精神病性障害の病歴;あらゆるタイプの活動的な精神病症状;臨床医によって決定された反社会性パーソナリティ障害; -研究登録から6か月以内の薬物乱用/依存（SCIDによって決定される）
- HAM-D のアイテム #3 で 3 を超えるスコアによって決定される、積極的な自殺計画
- 活動性摂食障害
- -認知障害の病歴またはMini-Mental State Examで28以下
- 妊娠または授乳
- 医学的に認められた避妊手段を使用していない、出産の可能性のある女性
- 適切な避妊の実践に同意しない異性愛者の男性とそのパートナー
- -マウス製品または他の生物学的療法に対する既知のアレルギー
- 非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDS）、グルココルチコイド含有薬物またはスタチンの慢性使用
- -研究中の任意の時点でのNSAIDS、グルココルチコイド、またはスタチンの使用
- MRIの禁忌
- 以前の臓器移植
- -CNS外傷または活動性発作障害の病歴
- マサチューセッツ総合病院 (MGH) の現在のエピソードに対する抗うつ薬治療反応アンケート (ATRQ) でスコアが 5 を超える、治療抵抗性の高いうつ病患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：インフリキシマブ
参加者は無作為に割り付けられ、インフリキシマブの 1 回の静脈内 (IV) 注入を受けます。
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インフリキシマブは、2～2.5時間にわたって5mg/kg体重で静脈内(IV)投与される。
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボ
参加者は、プラセボの静脈内（IV）注入を受けるように無作為化されます。
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生理食塩水を 2 ～ 2.5 時間かけて静脈内投与します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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中枢神経系 (CNS) グルタミン酸
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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左大脳基底核のグルタミン酸は、磁気共鳴分光法 (MRS) によって測定されました。
左大脳基底核のグルタミン酸は炎症時に増加する傾向があり、うつ症状の増加にも関連しています。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Snaith-Hamilton Pleasure Scale - 臨床医管理 (SHAPS-C) スコア
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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SHAPS-C は、臨床医が管理する 14 項目の快感反応/快楽体験を評価する機器です。
回答は、1 = とても楽しい、2 = 平均的/通常の喜び、3 = ある程度の喜び、4 = 喜びなしとしてスコア付けされます。
合計スコアは 14 ～ 56 の範囲で、スコアが高いほど快感消失の重症度が増加していることを示します。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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フィンガータッピングタスク (FTT) スコア
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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FTT では、参加者が人差し指を使ってできるだけ早くタップするように特別に調整されたタッパーを使用します。
参加者には、利き手に対して 10 秒間のトライアルを 5 回連続して与えられます。
指タッピングスコアは 5 回の試行の平均です。
FTT は、微妙な運動障害を評価するように設計されており、大脳基底核の障害や病変のある被験者では変化します。
スコアが低いほど運動障害を示します。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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トレイルメイキングテストA (TMT-A) スコア
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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このスケールは、不連続に配置された一連の数字を使用して認知処理速度を測定します。参加者は、番号順に出現する数字をできるだけ早く追跡するように求められます。
スコアはタスクの完了にかかる時間であり、秒単位で測定されます。
終了までに時間がかかる場合は、認知障害を示している可能性があります。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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多次元疲労インベントリ (MFI) スコア
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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多次元疲労インベントリー (MFI) は、モチベーションと疲労を測定するために設計された 20 項目の自己報告手段で、全身疲労、身体的疲労、精神的疲労、モチベーションの低下、活動の低下の側面をカバーします。
参加者は疲労に関する発言に対して、1 = 「はい、その通りです」、5 = 「いいえ、それは真実ではありません」の 5 段階評価で回答します。
合計スコアは 20 ～ 100 の範囲であり、スコアが高いほど疲労が大きいことを示します。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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気分と楽しみのスケール - 自己報告 (MAP-SR) スコア
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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気分と楽しみの尺度は、24 時間にわたる日常活動の状態ごとの動機付け要素と完了要素を解きほぐすために作成された 18 項目の自己報告目録です。
回答は 5 段階のリッカート スケールで与えられます。0 = 喜びがない / 全く感じない、4 = 極度の喜び / 非常に頻繁に感じます。
合計スコアの範囲は 0 ～ 72 で、スコアが高いほど、日常の活動におけるモチベーションと喜びが大きいことを示します。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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うつ病の症状の一覧表 - 臨床医の評価 (IDS-SR) スコア
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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うつ病症状自己報告目録 (IDS-SR) は、現在の精神障害の診断および統計マニュアル (DSM) 病名学と一致する症状構成要素を測定するために設計された 30 項目からなる自己報告手段であり、うつ病症状検査として広く使用されています。うつ病の自己申告結果尺度。
参加者は、食欲と体重の増加または減少に応じて、30 項目のうち 28 項目を完了します。
各項目は 4 段階で採点され、0 は症状がないことを意味し、3 は症状が非常に強く感じられることを意味します。
合計スコアは 0 ～ 84 の範囲であり、スコアが高いほどうつ病の症状が重篤であることを示します。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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数字記号置換タスク (DSST) スコア
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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DSST はウェクスラー成人知能指数 (WAIS) のサブテストであり、ランダムに割り当てられた番号が印刷された空白の正方形の行で構成されます。
テストにはグラモーター速度、視覚スキャン、および記憶が含まれ、差異の約半分はグラモーター速度によって説明され、3 分の 1 は視覚スキャンによって、そして 4 ～ 5% は記憶によって説明されます。
DSST のパフォーマンスは、大脳基底核が関与する疾患における皮質下萎縮と相関することがわかっています。DSST は 120 秒間の正解数としてスコア付けされ、スコアが高いほどパフォーマンスが良いことを示します。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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高感度 C 反応性タンパク質 (Hs-CRP) の血漿中濃度
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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この研究では、炎症マーカーを評価するために血液サンプルを収集しました。
炎症がある場合、hsCRPの増加が見られます。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) の血漿濃度
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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この研究では、炎症マーカーを評価するために血液サンプルを収集しました。
炎症を経験している患者では TNF-α が上昇しており、血清 TNF-α の減少は治療が効果的であることを示します。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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腫瘍壊死因子 (TNF) 受容体 2 (TNFR2) の血漿濃度
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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この研究では、炎症マーカーを評価するために血液サンプルを収集しました。
TNFR2 には炎症促進作用があり、強力な抗炎症作用があります。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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インターロイキン 1 受容体拮抗薬 (IL-1Ra) の血漿濃度
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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この研究では、炎症マーカーを評価するために血液サンプルを収集しました。
IL-1Ra は、免疫細胞、上皮細胞、脂肪細胞によって分泌される抗炎症タンパク質です。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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IL-6の血漿濃度
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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この研究では、炎症マーカーを評価するために血液サンプルを収集しました。
IL-6 は炎症誘発性サイトカインで、炎症、感染症、病気の時、および気分障害の患者で上昇します。
IL-6 は健康な人には存在しないか、少ないため、正確な基準範囲は研究室によって異なりますが、正常な基準範囲の例は 0.31 ～ 5.00 ピコグラム/ミリリットル (pg/mL) です。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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可溶性 IL-6 受容体 (sIL-6R) の血漿濃度
時間枠：ベースライン、3 日目、2 週目
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この研究では、炎症マーカーを評価するために血液サンプルを収集しました。
sIL-6R は炎症促進性サイトカイン IL-6 と連携して炎症促進反応を制御します。
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ベースライン、3 日目、2 週目
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Andrew H Miller, MD、Emory University
- 主任研究者：Ebrahim Haroon, MD、Emory University
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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インフリキシマブの臨床試験
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