Cambios de glutamato del SNC inducidos por inflamación en la depresión
El aumento de la inflamación se ha implicado en la fisiopatología de una serie de enfermedades neuropsiquiátricas, incluidos los trastornos del estado de ánimo, que afectan a casi 30 millones de adultos solo en los Estados Unidos. Un mecanismo por el cual la inflamación puede alterar el comportamiento es a través del aumento del glutamato cerebral, un neurotransmisor que en exceso se ha implicado en la toxicidad neuronal y la resistencia a la terapia antidepresiva convencional. El objetivo de la investigación propuesta es probar la hipótesis de que la inflamación altera el comportamiento al aumentar el glutamato en regiones específicas del cerebro, lo que en última instancia conduce a cambios de comportamiento.
La investigación propuesta está diseñada para determinar la relación de causa y efecto entre la inflamación y el glutamato del SNC, así como la relación entre el glutamato del SNC y síntomas específicos. Para lograr estos objetivos, los investigadores administrarán una infusión única del antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) infliximab o placebo (n=30 por grupo) a pacientes con inflamación alta (CRP>3mg/L). Se eligió una PCR> 3 mg/L porque se considera alta inflamación según las pautas de la American Heart Association. Además, una PCR > 3 mg/l se asocia con un aumento significativo del glutamato en los ganglios basales y con una respuesta clínica a infliximab. Los biomarcadores inflamatorios, el glutamato de los ganglios basales medido por MRS y la motivación y la actividad psicomotora se evaluarán al inicio y los días 1 y 3 y las semanas 1 y 2 después de la administración de infliximab o placebo.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Este estudio tiene como objetivo probar la hipótesis de que el aumento de la inflamación provoca un aumento del glutamato en los ganglios basales y, en consecuencia, anhedonia y retraso psicomotor en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). La inflamación excesiva y la excitotoxicidad por glutamato son dos vías que han recibido una atención creciente en relación con la fisiopatología de las enfermedades neuropsiquiátricas, incluidos los trastornos del estado de ánimo. Los pacientes con depresión muestran un aumento de los marcadores de inflamación del sistema nervioso central y periférico (SNC), así como una alteración del glutamato del SNC, medido por espectroscopia de resonancia magnética (MRS). Además, los medicamentos que bloquean la inflamación o la señalización del glutamato pueden revertir los síntomas depresivos, especialmente en pacientes deprimidos con resistencia al tratamiento.
Se sabe que las citocinas inflamatorias inhiben la recaptación de glutamato y aumentan la liberación de glutamato de los astrocitos, y se ha demostrado que los antagonistas del glutamato bloquean el comportamiento depresivo inducido por la inflamación en ratones. Además, utilizando MRS, los datos han demostrado que la administración de la citoquina inflamatoria interferón (IFN)-alfa aumenta significativamente el glutamato en los ganglios basales en asociación con la anhedonia inducida por IFN-alfa y el enlentecimiento psicomotor. Además, el aumento de la inflamación reflejado por la proteína C reactiva (PCR) de la sangre periférica se correlaciona con un aumento del glutamato en los ganglios basales en asociación con una disminución de la motivación y la velocidad psicomotora en pacientes con TDM. Sin embargo, los datos hasta la fecha han sido correlacionales, y no se ha establecido si el aumento de la inflamación causa un aumento del glutamato en los ganglios basales, lo que a su vez contribuye a los cambios de comportamiento en pacientes con depresión.
Para probar esta hipótesis, los investigadores planean determinar la relación de causa y efecto entre el aumento de la inflamación y el aumento del glutamato en el SNC mediante el bloqueo de la inflamación en pacientes deprimidos con inflamación alta (CRP>3mg/L) usando el antagonista altamente específico del factor de necrosis tumoral (TNF) infliximab ( n=30) versus placebo (n=30). Además, el equipo de estudio examinará si los cambios en el glutamato de los ganglios basales están relacionados con cambios en los comportamientos relacionados con los ganglios basales, incluidos la anhedonia y el retraso psicomotor.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
- Diagnóstico primario de DSM-V MDD, actual o bipolar, tipo deprimido según lo diagnosticado por SCID-V
- Puntuación ≥14 en el Inventario rápido de sintomatología depresiva (QIDS)-SR-16 o puntuación ≥15 en el ítem 9 del Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9)
- Ausencia de ideación suicida significativa definida utilizando la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia - Versión de pantalla (CSSRS)
- Suspender toda terapia antidepresiva u otra terapia psicotrópica (p. estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos, ansiolíticos e hipnóticos sedantes) durante al menos 4 semanas antes de la visita inicial (8 semanas para fluoxetina). No se retirará a ningún paciente de sus medicamentos psicotrópicos con el único propósito de participar en el estudio.
Criterio de exclusión:
- Trastorno autoinmune (según lo confirmado por pruebas de laboratorio)
- Antecedentes de tuberculosis (por antecedentes o descubiertos mediante radiografía de tórax, pruebas cutáneas o análisis de sangre) o alto riesgo de exposición a la tuberculosis
- Infección por hepatitis B o C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (según lo establecido por pruebas de laboratorio)
- Antecedentes de infección por hongos
- Antecedentes de infecciones virales o bacterianas recurrentes.
- Antecedentes de cualquier tipo de cáncer.
- Enfermedad cardiovascular, endocrinológica, hematológica, hepática, renal o neurológica inestable (según lo determinado por el examen físico y las pruebas de laboratorio)
- Antecedentes de cualquier trastorno psicótico (no relacionado con el estado de ánimo); síntomas psicóticos activos de cualquier tipo; trastorno de personalidad antisocial determinado por un médico; abuso/dependencia de sustancias dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio (según lo determinado por SCID)
- Plan suicida activo según lo determinado por una puntuación >3 en el ítem n.º 3 de la HAM-D
- trastorno alimentario activo
- Antecedentes de un trastorno cognitivo o ≤28 en el Mini-Mental State Exam
- Embarazo o lactancia
- Mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo médicamente aceptado
- Varones heterosexuales y sus parejas que no están de acuerdo en practicar métodos anticonceptivos apropiados
- Alergia conocida a productos murinos u otras terapias biológicas
- Uso crónico de agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), medicamentos que contienen glucocorticoides o estatinas
- Uso de AINE, glucocorticoides o estatinas en cualquier momento durante el estudio
- Contraindicación de la resonancia magnética
- Trasplante de órgano anterior
- Antecedentes de traumatismo del SNC o trastorno convulsivo activo
- Pacientes deprimidos altamente resistentes al tratamiento que obtienen una puntuación >5 en el Cuestionario de Respuesta al Tratamiento Antidepresivo (ATRQ) del Hospital General de Massachusetts (MGH) para el episodio actual
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Infliximab
Los participantes serán aleatorizados para recibir una infusión intravenosa (IV) de infliximab.
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Infliximab se administrará por vía intravenosa (IV) en dosis de 5 mg/kg de peso corporal durante un período de 2 a 2,5 horas.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Los participantes serán aleatorizados para recibir una infusión intravenosa (IV) de placebo.
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La solución salina se administrará por vía intravenosa durante un período de 2 a 2,5 horas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Glutamato del sistema nervioso central (SNC)
Periodo de tiempo: Línea base, día 3, semana 2
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El glutamato de los ganglios basales izquierdos se midió mediante espectroscopia de resonancia magnética (MRS).
El glutamato de los ganglios basales izquierdos tiende a aumentar durante la inflamación y también se asocia con un aumento de los síntomas depresivos.
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Línea base, día 3, semana 2
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Escala de placer de Snaith-Hamilton: puntuación administrada por un médico (SHAPS-C)
Periodo de tiempo: Línea base, día 3, semana 2
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El SHAPS-C es un instrumento de 14 ítems administrado por un médico que evalúa la respuesta de placer/experiencia hedónica.
Las respuestas se califican como 1 = mucho placer, 2 = placer promedio/habitual, 3 = algo de placer y 4 = ningún placer.
Las puntuaciones totales oscilan entre 14 y 56, donde las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad de la anhedonia.
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Línea base, día 3, semana 2
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Puntuación de la tarea de tocar con los dedos (FTT)
Periodo de tiempo: Línea base, día 3, semana 2
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El FTT utiliza un golpeador especialmente adaptado que el participante golpea lo más rápido posible con el dedo índice.
El participante recibe 5 intentos consecutivos de 10 segundos para las manos dominantes.
La puntuación del golpeteo con los dedos es la media de 5 intentos.
El FTT está diseñado para evaluar el deterioro motor sutil y se altera en sujetos con trastornos y lesiones de los ganglios basales.
Una puntuación más baja indica deterioro motor.
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Línea base, día 3, semana 2
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Puntuación de la Prueba A de Trails Making (TMT-A)
Periodo de tiempo: Línea base, día 3, semana 2
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La escala mide la velocidad de procesamiento cognitivo utilizando una serie de números ordenados no secuencialmente donde se le pide al participante que rastree secuencialmente los números que ocurren en orden numérico lo más rápido posible.
La puntuación es el tiempo que se tarda en completar la tarea, medido en segundos.
Un tiempo más largo para terminar puede indicar un deterioro cognitivo.
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Línea base, día 3, semana 2
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Puntaje del Inventario de Fatiga Multidimensional (MFI)
Periodo de tiempo: Línea base, día 3, semana 2
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El Inventario de Fatiga Multidimensional (MFI) es un instrumento de autoinforme de 20 ítems diseñado para medir la motivación y la fatiga, que cubre las dimensiones de Fatiga General, Fatiga Física, Fatiga Mental, Motivación Reducida y Actividad Reducida.
Los participantes responden a las declaraciones relacionadas con la fatiga utilizando una escala de 5 puntos donde 1 = "sí, eso es cierto" y 5 = "no, eso no es cierto".
Las puntuaciones totales oscilan entre 20 y 100 y las puntuaciones más altas indican mayor fatiga.
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Línea base, día 3, semana 2
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Escala de estado de ánimo y placer - Puntuación de autoinforme (MAP-SR)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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La escala de estado de ánimo y placer es un inventario de autoinforme de 18 elementos que se creó para desentrañar los componentes motivacionales y consumatorios de las actividades cotidianas en un período de 24 horas.
Las respuestas se dan en una escala de Likert de 5 puntos donde 0 = ningún placer/nada y 4 = placer extremo/muy a menudo.
Las puntuaciones totales van de 0 a 72 y las puntuaciones más altas indican una mayor motivación y placer durante las actividades cotidianas.
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Línea de base, día 3, semana 2
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Puntuación del Inventario de Síntomas Depresivos-Calificación del Clínico (IDS-SR)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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El Inventario de Síntomatología Depresiva-Autoinforme (IDS-SR) es un instrumento de autoinforme de 30 ítems diseñado para medir construcciones de síntomas consistentes con la nosología del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) actual y que ha sido ampliamente utilizado como un medida de resultado de autoinforme de la depresión.
Los participantes completan 28 de los 30 ítems, dependiendo de si experimentaron un aumento o disminución del apetito y el peso.
Cada elemento se califica en una escala de 4 puntos, donde 0 significa que el síntoma está ausente y 3 significa que el síntoma se siente con mucha fuerza.
Las puntuaciones totales pueden oscilar entre 0 y 84 y las puntuaciones más altas indican síntomas más graves de depresión.
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Línea de base, día 3, semana 2
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Puntuación de la tarea de sustitución de símbolos de dígitos (DSST)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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El DSST es una subprueba de la Escala de Inteligencia para Adultos de Wechsler (WAIS) y consta de filas de cuadrados en blanco, cada uno impreso con un número asignado al azar.
La prueba involucra velocidad grafomotora, escaneo visual y memoria, donde aproximadamente la mitad de la varianza se debe a la velocidad grafomotora, un tercio al escaneo visual y entre un 4% y un 5% a la memoria.
Se ha descubierto que el rendimiento en el DSST se correlaciona con la atrofia subcortical en trastornos que involucran a los ganglios basales. El DSST se califica como el número de respuestas correctas en 120 segundos, y las puntuaciones más altas indican un mejor rendimiento.
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Línea de base, día 3, semana 2
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Concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva de alta sensibilidad (Hs-CRP)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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Este estudio recolectó muestras de sangre para evaluar marcadores inflamatorios.
Se observan aumentos en hsCRP cuando hay inflamación.
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Línea de base, día 3, semana 2
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Concentraciones plasmáticas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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Este estudio recolectó muestras de sangre para evaluar marcadores inflamatorios.
El TNF-α está elevado en pacientes que experimentan inflamación y una disminución del TNF-α sérico es una indicación de un tratamiento eficaz.
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Línea de base, día 3, semana 2
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Concentraciones plasmáticas del receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNF) (TNFR2)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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Este estudio recolectó muestras de sangre para evaluar marcadores inflamatorios.
TNFR2 tiene efectos proinflamatorios y fuertes actividades antiinflamatorias.
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Línea de base, día 3, semana 2
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Concentraciones plasmáticas de antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1Ra)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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Este estudio recolectó muestras de sangre para evaluar marcadores inflamatorios.
IL-1Ra es una proteína antiinflamatoria secretada por células inmunitarias, células epiteliales y adipocitos.
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Línea de base, día 3, semana 2
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Concentraciones plasmáticas de IL-6
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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Este estudio recolectó muestras de sangre para evaluar marcadores inflamatorios.
La IL-6 es una citocina proinflamatoria que se eleva en momentos de inflamación, infección, enfermedad y en pacientes con trastornos del estado de ánimo.
La IL-6 no está presente o es baja en personas sanas y los rangos de referencia exactos varían según el laboratorio, con un rango de referencia normal de ejemplo de 0,31 a 5,00 picogramos por mililitro (pg/ml).
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Línea de base, día 3, semana 2
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Concentraciones plasmáticas del receptor soluble de IL-6 (sIL-6R)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 3, semana 2
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Este estudio recolectó muestras de sangre para evaluar marcadores inflamatorios.
Al trabajar con la citoquina proinflamatoria IL-6, sIL-6R regula las reacciones proinflamatorias.
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Línea de base, día 3, semana 2
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andrew H Miller, MD, Emory University
- Investigador principal: Ebrahim Haroon, MD, Emory University
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
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Publicado por primera vez (Estimado)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IRB00090667
- 1R01MH112076-01 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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