炎症诱导的中枢神经系统谷氨酸在抑郁症中的变化
炎症增加与许多神经精神疾病的病理生理学有关，包括情绪障碍，仅在美国就影响了近 3000 万成年人。 炎症可能改变行为的一种机制是通过增加大脑谷氨酸，一种过量的神经递质与神经元毒性和对常规抗抑郁疗法的抗性有关。 拟议研究的目的是检验炎症通过增加特定大脑区域的谷氨酸来改变行为，最终导致行为改变的假设。
拟议的研究旨在确定炎症与中枢神经系统谷氨酸之间的因果关系，以及中枢神经系统谷氨酸与特定症状之间的关系。 为实现这些目标，研究人员将对高度炎症 (CRP>3mg/L) 的患者单次输注肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂英夫利昔单抗或安慰剂（每组 n=30）。 选择 CRP>3mg/L 是因为根据美国心脏协会的指南，它被认为是高度炎症。 此外，CRP>3mg/L 与基底神经节谷氨酸显着增加以及对英夫利昔单抗的临床反应相关。 在英夫利昔单抗或安慰剂给药后的基线和第 1 天和第 3 天以及第 1 周和第 2 周将评估炎症生物标志物、通过 MRS 测量的基底神经节谷氨酸盐以及动机和精神运动活动。
研究概览
详细说明
本研究旨在检验炎症增加导致基底神经节谷氨酸增加，从而导致重度抑郁症 (MDD) 患者快感缺乏和精神运动迟缓的假设。 过度炎症和谷氨酸兴奋性毒性是两种途径，在神经精神疾病（包括情绪障碍）的病理生理学方面受到越来越多的关注。 抑郁症患者表现出炎症的外周和中枢神经系统 (CNS) 标志物增加，以及通过磁共振波谱 (MRS) 测量的 CNS 谷氨酸改变。 此外，阻断炎症或谷氨酸信号传导的药物可以逆转抑郁症状，尤其是在对治疗有抵抗力的抑郁患者中。
已知炎性细胞因子可抑制谷氨酸再摄取并增加星形胶质细胞释放谷氨酸，谷氨酸拮抗剂已被证明可阻断小鼠炎症诱导的抑郁样行为。 此外，使用 MRS，数据表明，炎症细胞因子干扰素 (IFN)-α 的给药显着增加了与 IFN-α 诱导的快感缺乏和精神运动减慢相关的基底神经节中的谷氨酸。 此外，外周血 C 反应蛋白 (CRP) 反映的炎症增加与基底神经节谷氨酸增加相关，与 MDD 患者的动机和精神运动速度降低有关。 然而，迄今为止的数据是相关的，炎症的增加是否会导致基底神经节中的谷氨酸增加，进而导致抑郁症患者的行为改变尚未确定。
为了验证这一假设，研究人员计划通过使用高度特异性肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂英夫利昔单抗阻断炎症严重的抑郁症患者 (CRP>3mg/L) 来确定炎症增加与 CNS 谷氨酸增加之间的因果关系。 n=30) 对比安慰剂 (n=30)。 此外，研究小组将检查基底神经节谷氨酸的变化是否与基底神经节相关的行为变化有关，包括快感缺乏和精神运动迟缓。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 愿意并能够给予书面知情同意
- SCID-V 诊断的 DSM-V MDD、当前或双相抑郁型的初步诊断
- 抑郁症状快速量表 (QIDS)-SR-16 得分≥14 或患者健康问卷第 9 项 (PHQ-9) 得分≥15
- 使用 Columbia Suicide Severity Rating Scale - Screen Version (CSSRS) 定义的没有明显的自杀意念
- 停止所有抗抑郁药或其他精神药物治疗（例如 情绪稳定剂、抗精神病药、抗焦虑药和镇静催眠药）至少在基线访视前 4 周（氟西汀为 8 周）。 不会仅出于参与研究的目的而将患者从其精神药物中移除。
排除标准：
- 自身免疫性疾病（经实验室检测证实）
- 结核病史（通过病史或通过胸部 X 光、皮肤测试或血液测试发现）或结核病暴露的高风险
- 乙型或丙型肝炎感染或人类免疫缺陷病毒感染（通过实验室检测确定）
- 真菌感染史
- 复发性病毒或细菌感染史
- 任何类型癌症的病史
- 不稳定的心血管、内分泌、血液、肝、肾或神经系统疾病（通过体格检查和实验室检测确定）
- 任何（非情绪相关的）精神病史；任何类型的活跃精神病症状；由临床医生确定的反社会人格障碍；进入研究后 6 个月内的药物滥用/依赖（由 SCID 确定）
- 根据 HAM-D 项目 #3 的得分 >3 确定的主动自杀计划
- 主动进食障碍
- 认知障碍史或在简易精神状态检查中≤28
- 怀孕或哺乳
- 未使用医学上可接受的避孕方法的育龄妇女
- 不同意采取适当节育措施的异性恋男性及其伴侣
- 已知对鼠类产品或其他生物疗法过敏
- 长期使用非甾体类抗炎药 (NSAIDS)、含糖皮质激素的药物或他汀类药物
- 在研究期间的任何时间使用非甾体抗炎药、糖皮质激素或他汀类药物
- 核磁共振禁忌症
- 既往器官移植
- 中枢神经系统外伤或活动性癫痫病史
- 在马萨诸塞州总医院 (MGH) 抗抑郁治疗反应问卷 (ATRQ) 中得分 >5 的高度难治性抑郁症患者当前发作
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：英夫利昔单抗
参与者将被随机分配接受一次英夫利昔单抗静脉内 (IV) 输注。
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英夫利昔单抗将在 2 至 2.5 小时内以 5 mg/kg 体重静脉内 (IV) 给药。
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
参与者将被随机分配接受一次安慰剂静脉内 (IV) 输注。
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生理盐水将在 2 至 2.5 小时内静脉内给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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中枢神经系统 (CNS) 谷氨酸
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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通过磁共振波谱 (MRS) 测量左基底神经节谷氨酸。
左基底神经节谷氨酸在炎症期间往往会增加，并且还与抑郁症状的增加有关。
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基线，第 3 天，第 2 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Snaith-Hamilton 愉悦量表 - 临床医生管理 (SHAPS-C) 评分
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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SHAPS-C 是一种由临床医生管理的 14 项评估愉悦反应/享乐体验的工具。
反应评分为 1 = 很多快乐，2 = 一般/通常的快乐，3 = 一些快乐，和 4 = 没有快乐。
总分范围从 14 到 56，其中较高的分数表示快感缺乏的严重程度增加。
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基线，第 3 天，第 2 周
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手指敲击任务 (FTT) 分数
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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FTT 使用特别改装的敲击器，参与者使用食指尽可能快地敲击。
参与者将获得 5 次连续的 10 秒惯用手试验。
手指敲击分数是 5 次试验的平均值。
FTT 旨在评估细微的运动障碍，并在患有基底神经节疾病和病变的受试者中发生改变。
较低的分数表示运动障碍。
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基线，第 3 天，第 2 周
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Trails Making 测试 A (TMT-A) 分数
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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该量表使用一系列非连续排列的数字来衡量认知处理速度，参与者被要求尽快按顺序跟踪出现在数字顺序上的数字。
分数是完成任务所需的时间，以秒为单位。
完成时间较长可能表明认知障碍。
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基线，第 3 天，第 2 周
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多维疲劳量表 (MFI) 得分
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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多维疲劳量表 (MFI) 是一个包含 20 个项目的自我报告工具，旨在衡量动机和疲劳，涵盖一般疲劳、身体疲劳、精神疲劳、动力减少和活动减少等维度。
参与者使用 5 分制来回应与疲劳相关的陈述，其中 1 =“是的，那是真的”，5 =“否，那不是真的”。
总分范围从 20 到 100，分数越高表明疲劳程度越高。
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基线，第 3 天，第 2 周
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情绪和愉悦量表 - 自我报告 (MAP-SR) 分数
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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情绪和快乐量表是一个包含 18 项的自我报告清单，旨在理清 24 小时内日常活动的状态动机和完成部分。
回答采用 5 点李克特量表，其中 0 = 没有快乐/根本没有，4 = 极度快乐/经常。
总分范围为 0 到 72，分数越高表示日常活动中的动力和乐趣越大。
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基线，第 3 天，第 2 周
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抑郁症状量表 - 临床医生评分 (IDS-SR) 评分
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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抑郁症状量表-自我报告 (IDS-SR) 是一个包含 30 项的自我报告工具，旨在测量符合现行精神疾病诊断和统计手册 (DSM) 疾病分类学的症状结构，并已被广泛用作抑郁症的自我报告结果测量。
参与者完成 30 项中的 28 项，具体取决于他们的食欲和体重是否增加或减少。
每个项目均按 4 分制评分，其中 0 表示不存在症状，3 表示感觉症状非常强烈。
总分范围在 0 到 84 之间，分数越高表明抑郁症状越严重。
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基线，第 3 天，第 2 周
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数字符号替换任务 (DSST) 分数
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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DSST 是韦克斯勒成人智力量表 (WAIS) 的子测试，由多排空白方块组成，每个方块上印有随机分配的数字。
该测试涉及书写运动速度、视觉扫描和记忆力，大约一半的差异是由书写运动速度决定的，三分之一是由视觉扫描决定的，4-5%是由记忆决定的。
DSST 的表现被发现与基底神经节疾病的皮层下萎缩相关。DSST 的评分标准是 120 秒内正确反应的数量，分数越高表明表现越好。
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基线，第 3 天，第 2 周
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高敏 C 反应蛋白 (Hs-CRP) 的血浆浓度
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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这项研究收集了血液样本来评估炎症标志物。
当存在炎症时，hsCRP 会升高。
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基线，第 3 天，第 2 周
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肿瘤坏死因子α (TNF-α) 的血浆浓度
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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这项研究收集了血液样本来评估炎症标志物。
炎症患者中 TNF-α 升高，血清 TNF-α 降低表明治疗有效。
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基线，第 3 天，第 2 周
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肿瘤坏死因子 (TNF) 受体 2 (TNFR2) 的血浆浓度
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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这项研究收集了血液样本来评估炎症标志物。
TNFR2具有促炎作用并具有较强的抗炎活性。
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基线，第 3 天，第 2 周
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IL-1 受体拮抗剂 (IL-1Ra) 的血浆浓度
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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这项研究收集了血液样本来评估炎症标志物。
IL-1Ra是一种由免疫细胞、上皮细胞和脂肪细胞分泌的抗炎蛋白。
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基线，第 3 天，第 2 周
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IL-6 的血浆浓度
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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这项研究收集了血液样本来评估炎症标志物。
IL-6 是一种促炎细胞因子，在炎症、感染、疾病和情绪障碍患者中会升高。
健康个体中不存在 IL-6 或 IL-6 含量较低，准确的参考范围因实验室而异，例如正常参考范围为 0.31 至 5.00 皮克每毫升 (pg/mL)。
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基线，第 3 天，第 2 周
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可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 的血浆浓度
大体时间：基线，第 3 天，第 2 周
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这项研究收集了血液样本来评估炎症标志物。
sIL-6R 与促炎细胞因子 IL-6 一起调节促炎反应。
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基线，第 3 天，第 2 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Andrew H Miller, MD、Emory University
- 首席研究员：Ebrahim Haroon, MD、Emory University
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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