Вызванные воспалением изменения глутамата ЦНС при депрессии
Повышенное воспаление связано с патофизиологией ряда нервно-психических заболеваний, включая расстройства настроения, от которых только в Соединенных Штатах страдают почти 30 миллионов взрослых. Один из механизмов, с помощью которого воспаление может изменить поведение, заключается в повышении уровня глутамата в мозге, нейротрансмиттера, избыток которого связан с токсичностью нейронов и устойчивостью к традиционной терапии антидепрессантами. Цель предлагаемого исследования — проверить гипотезу о том, что воспаление изменяет поведение за счет увеличения уровня глутамата в определенных областях мозга, что в конечном итоге приводит к поведенческим изменениям.
Предлагаемое исследование предназначено для определения причинно-следственной связи между воспалением и глутаматом ЦНС, а также связи между глутаматом ЦНС и конкретными симптомами. Для достижения этих целей исследователи будут проводить однократную инфузию инфликсимаба, антагониста фактора некроза опухоли (ФНО), или плацебо (n=30 в группе) пациентам с сильным воспалением (СРБ>3 мг/л). СРБ > 3 мг/л был выбран потому, что в соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации это считается сильным воспалением. Кроме того, СРБ>3 мг/л связан со значительным увеличением глутамата базальных ганглиев и клиническим ответом на инфликсимаб. Воспалительные биомаркеры, глутамат базальных ганглиев, измеренный с помощью MRS, а также мотивацию и психомоторную активность будут оцениваться на исходном уровне, а также в дни 1 и 3 и недели 1 и 2 после введения инфликсимаба или плацебо.
Обзор исследования
Подробное описание
Это исследование направлено на проверку гипотезы о том, что усиленное воспаление вызывает увеличение глутамата базальных ганглиев и, следовательно, ангедонию и психомоторную заторможенность у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР). Чрезмерное воспаление и эксайтотоксичность глутамата являются двумя путями, которым уделяется повышенное внимание в отношении патофизиологии нервно-психических заболеваний, включая расстройства настроения. У пациентов с депрессией обнаруживаются повышенные маркеры воспаления в периферической и центральной нервной системе (ЦНС), а также измененный уровень глутамата в ЦНС по данным магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). Кроме того, препараты, которые блокируют либо воспаление, либо передачу сигналов глутамата, могут обратить депрессивные симптомы, особенно у пациентов с депрессией, резистентных к лечению.
Известно, что воспалительные цитокины ингибируют обратный захват глутамата и увеличивают высвобождение глутамата из астроцитов, а антагонисты глутамата, как было показано, блокируют вызванное воспалением депрессивное поведение у мышей. Более того, данные МРС показали, что введение воспалительного цитокина интерферона (ИФН)-альфа значительно увеличивает уровень глутамата в базальных ганглиях в связи с индуцированной ИФН-альфа ангедонией и замедлением психомоторных реакций. Кроме того, усиление воспаления, отражаемое С-реактивным белком (СРБ) периферической крови, коррелирует с повышением уровня глутамата базальных ганглиев в связи со снижением мотивации и скорости психомоторных реакций у пациентов с БДР. Тем не менее, данные на сегодняшний день были корреляционными, и не было установлено, вызывает ли усиление воспаления повышение уровня глутамата в базальных ганглиях, что, в свою очередь, способствует поведенческим изменениям у пациентов с депрессией.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи планируют определить причинно-следственную связь между повышенным воспалением и повышенным содержанием глутамата в ЦНС путем блокирования воспаления у пациентов с депрессией с высоким уровнем воспаления (CRP > 3 мг/л) с помощью высокоспецифического антагониста фактора некроза опухоли (ФНО) инфликсимаба. n=30) по сравнению с плацебо (n=30). Кроме того, исследовательская группа изучит, связаны ли изменения глутамата базальных ганглиев с изменениями в поведении, связанными с базальными ганглиями, включая ангедонию и психомоторную заторможенность.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
- Emory University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Желание и возможность дать письменное информированное согласие
- Первичный диагноз DSM-V MDD, текущий или биполярный, депрессивный тип, как диагностировано SCID-V
- ≥14 баллов по экспресс-опроснику симптомов депрессии (QIDS)-SR-16 или ≥15 баллов по пункту 9 опросника здоровья пациента (PHQ-9)
- Отсутствие значительных суицидальных мыслей, определяемых с помощью Колумбийской шкалы оценки тяжести суицида - экранная версия (CSSRS)
- Отменить все антидепрессанты или другую психотропную терапию (например, стабилизаторы настроения, нейролептики, анксиолитики и седативные снотворные средства) в течение как минимум 4 недель до исходного визита (8 недель для флуоксетина). Ни один пациент не будет отстранен от приема психотропных препаратов с единственной целью участия в исследовании.
Критерий исключения:
- Аутоиммунное заболевание (подтверждено лабораторными исследованиями)
- Туберкулез в анамнезе (в анамнезе или обнаруженный при рентгенографии грудной клетки, тесте кожи или анализе крови) или высокий риск заражения туберкулезом
- Инфекция гепатита В или С или инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (как установлено лабораторными исследованиями)
- Грибковая инфекция в анамнезе
- История рецидивирующих вирусных или бактериальных инфекций
- История любого типа рака
- Нестабильное сердечно-сосудистое, эндокринологическое, гематологическое, печеночное, почечное или неврологическое заболевание (определяемое физикальным обследованием и лабораторными исследованиями)
- История любого (не связанного с настроением) психотического расстройства; активные психотические симптомы любого типа; антисоциальное расстройство личности по определению врача; Злоупотребление психоактивными веществами/зависимость в течение 6 месяцев после включения в исследование (согласно определению SCID)
- Активный суицидальный план, определяемый по сумме баллов > 3 по пункту № 3 шкалы HAM-D.
- Активное расстройство пищевого поведения
- Когнитивное расстройство в анамнезе или ≤28 баллов по краткому экзамену на психическое состояние
- Беременность или лактация
- Женщины детородного возраста, не использующие принятые с медицинской точки зрения средства контрацепции.
- Гетеросексуальные мужчины и их партнеры, которые не согласны практиковать надлежащий контроль над рождаемостью
- Известная аллергия на мышиные продукты или другие биологические препараты.
- Постоянное использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВП), препаратов, содержащих глюкокортикоиды, или статинов.
- Использование НПВП, глюкокортикоидов или статинов в любое время в ходе исследования
- Противопоказания к МРТ
- Предыдущая трансплантация органов
- Травма ЦНС или активное судорожное расстройство в анамнезе
- Пациенты с депрессией, резистентные к лечению, которые набрали > 5 баллов по опроснику ответа на лечение антидепрессантами (ATRQ) Массачусетской больницы общего профиля (MGH) для текущего эпизода
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Инфликсимаб
Участники будут рандомизированы для получения одной внутривенной (IV) инфузии инфликсимаба.
|
Инфликсимаб будет вводиться внутривенно (в/в) в дозе 5 мг/кг массы тела в течение периода от 2 до 2,5 часов.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Участники будут рандомизированы для получения одной внутривенной (IV) инфузии плацебо.
|
Солевой раствор будет вводиться внутривенно в течение 2-2,5 часов.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Центральная нервная система (ЦНС) Глутамат
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
Глутамат левых базальных ганглиев измеряли с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (МРС).
Глутамат левых базальных ганглиев имеет тенденцию к увеличению во время воспаления, что также связано с усилением депрессивных симптомов.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Шкала удовольствия Снайта-Гамильтона - Оценка, проводимая клиницистом (SHAPS-C)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
SHAPS-C представляет собой управляемый врачом инструмент из 14 пунктов, оценивающий реакцию на удовольствие/гедонистический опыт.
Ответы оцениваются следующим образом: 1 = большое удовольствие, 2 = среднее/обычное удовольствие, 3 = некоторое удовольствие и 4 = отсутствие удовольствия.
Суммарные баллы варьируются от 14 до 56, где более высокие баллы указывают на усиление тяжести ангедонии.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Оценка задачи постукивания пальцами (FTT)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
В FTT используется специально адаптированный таппер, который участник максимально быстро нажимает указательным пальцем.
Участнику дается 5 последовательных 10-секундных попыток на доминирующие руки.
Показатель постукивания пальцем представляет собой среднее значение из 5 испытаний.
FTT предназначен для оценки незначительных двигательных нарушений и изменяется у субъектов с нарушениями и поражениями базальных ганглиев.
Более низкий балл указывает на двигательные нарушения.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Оценка прохождения теста A (TMT-A)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
Шкала измеряет скорость когнитивной обработки с использованием ряда непоследовательно расположенных чисел, когда участника просят как можно быстрее последовательно отслеживать числа, расположенные в числовом порядке.
Оценка — это время, необходимое для выполнения задачи, измеряемое в секундах.
Более длительное время до окончания может указывать на когнитивные нарушения.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Оценка многомерной инвентаризации усталости (MFI)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
Многомерная инвентаризация усталости (MFI) представляет собой инструмент самоотчета из 20 пунктов, предназначенный для измерения мотивации и усталости, охватывающий такие параметры, как общая усталость, физическая усталость, умственная усталость, снижение мотивации и снижение активности.
Участники отвечают на утверждения, связанные с усталостью, используя 5-балльную шкалу, где 1 = «да, это правда» и 5 = «нет, это неправда».
Сумма баллов варьируется от 20 до 100, а более высокие баллы указывают на большую усталость.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Шкала настроения и удовольствия - оценка самооценки (MAP-SR)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
Шкала настроения и удовольствия — это опросник из 18 пунктов самоотчета, который был создан, чтобы выделить мотивационные и консумирующие компоненты повседневной деятельности в течение 24 часов.
Ответы даны по 5-балльной шкале Лайкерта, где 0 = нет удовольствия/совсем и 4 = крайнее удовольствие/очень часто.
Сумма баллов варьируется от 0 до 72, а более высокие баллы указывают на большую мотивацию и удовольствие от повседневной деятельности.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Инвентаризация депрессивных симптомов — оценка врача (IDS-SR)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
Инвентаризация депрессивной симптоматики-самоотчет (IDS-SR) представляет собой инструмент самоотчета из 30 пунктов, предназначенный для измерения конструктов симптомов в соответствии с текущей нозологией Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM), и который широко используется в качестве инструмента самоотчета. самооценка исхода депрессии.
Участники выполняют 28 из 30 пунктов, в зависимости от того, испытывают ли они увеличение или уменьшение аппетита и веса.
Каждый пункт оценивается по 4-балльной шкале, где 0 означает, что симптом отсутствует, а 3 означает, что симптом ощущается очень сильно.
Сумма баллов может варьироваться от 0 до 84, а более высокие баллы указывают на более тяжелые симптомы депрессии.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Оценка за задание на замену цифр и символов (DSST)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
DSST является подтестом шкалы интеллекта взрослых Векслера (WAIS) и состоит из рядов пустых квадратов, на каждом из которых напечатан случайно присвоенный номер.
Тест включает в себя скорость графомотора, зрительное сканирование и память, при этом около половины дисперсии приходится на скорость графомотора, треть - на зрительное сканирование и 4-5% - на память.
Было обнаружено, что результаты теста DSST коррелируют с подкорковой атрофией при заболеваниях, связанных с базальными ганглиями. DSST оценивается как количество правильных ответов за 120 секунд, причем более высокие баллы указывают на лучшую производительность.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Концентрация в плазме высокочувствительного С-реактивного белка (Hs-CRP)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
В ходе этого исследования были собраны образцы крови для оценки маркеров воспаления.
Увеличение hsCRP наблюдается при наличии воспаления.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Концентрация фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в плазме.
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
В ходе этого исследования были собраны образцы крови для оценки маркеров воспаления.
Уровень TNF-α повышен у пациентов с воспалением, а снижение уровня TNF-α в сыворотке является показателем эффективного лечения.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Концентрация в плазме рецептора 2 фактора некроза опухоли (TNF) (TNFR2)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
В ходе этого исследования были собраны образцы крови для оценки маркеров воспаления.
TNFR2 оказывает провоспалительное действие и обладает сильной противовоспалительной активностью.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Концентрации в плазме антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1Ra)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
В ходе этого исследования были собраны образцы крови для оценки маркеров воспаления.
IL-1Ra представляет собой противовоспалительный белок, секретируемый иммунными клетками, эпителиальными клетками и адипоцитами.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Концентрация IL-6 в плазме
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
В ходе этого исследования были собраны образцы крови для оценки маркеров воспаления.
IL-6 представляет собой провоспалительный цитокин, уровень которого повышается во время воспаления, инфекции, болезни и у пациентов с расстройствами настроения.
IL-6 отсутствует или имеет низкий уровень у здоровых людей, а точные референтные диапазоны варьируются в зависимости от лаборатории, например, нормальный референтный диапазон составляет от 0,31 до 5,00 пикограмм на миллилитр (пг/мл).
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
|
Концентрации растворимого рецептора IL-6 (sIL-6R) в плазме
Временное ограничение: Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
В ходе этого исследования были собраны образцы крови для оценки маркеров воспаления.
Работая вместе с провоспалительным цитокином IL-6, sIL-6R регулирует провоспалительные реакции.
|
Исходный уровень, день 3, неделя 2
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Andrew H Miller, MD, Emory University
- Главный следователь: Ebrahim Haroon, MD, Emory University
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- IRB00090667
- 1R01MH112076-01 (Грант/контракт NIH США)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .