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Alterações do Glutamato no SNC Induzidas por Inflamação na Depressão

12 de outubro de 2023 atualizado por: Andrew H Miller, Emory University

O aumento da inflamação tem sido implicado na fisiopatologia de várias doenças neuropsiquiátricas, incluindo transtornos do humor, que afetam quase 30 milhões de adultos apenas nos Estados Unidos. Um mecanismo pelo qual a inflamação pode alterar o comportamento é através do aumento do glutamato cerebral, um neurotransmissor que em excesso tem sido implicado na toxicidade neuronal e na resistência à terapia antidepressiva convencional. O objetivo da pesquisa proposta é testar a hipótese de que a inflamação altera o comportamento por meio do aumento do glutamato em regiões específicas do cérebro, levando a mudanças comportamentais.

A pesquisa proposta é projetada para determinar a relação de causa e efeito entre a inflamação e o glutamato do SNC, bem como a relação entre o glutamato do SNC e sintomas específicos. Para atingir esses objetivos, os investigadores administrarão uma única infusão do antagonista do fator de necrose tumoral (TNF) infliximabe ou placebo (n=30 por grupo) a pacientes com alta inflamação (CRP>3mg/L). A PCR >3mg/L foi escolhida por ser considerada inflamação elevada segundo as diretrizes da American Heart Association. Além disso, uma PCR>3mg/L está associada a um aumento significativo do glutamato nos gânglios da base e a uma resposta clínica ao infliximabe. Biomarcadores inflamatórios, glutamato dos gânglios da base medidos por MRS e motivação e atividade psicomotora serão avaliados no início e nos dias 1 e 3 e nas semanas 1 e 2 após a administração de infliximabe ou placebo.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este estudo tem como objetivo testar a hipótese de que o aumento da inflamação causa aumento de glutamato nos gânglios da base e consequentemente anedonia e retardo psicomotor em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM). A inflamação excessiva e a excitotoxicidade do glutamato são duas vias que têm recebido atenção crescente em relação à fisiopatologia da doença neuropsiquiátrica, incluindo transtornos do humor. Pacientes com depressão exibem marcadores de inflamação do sistema nervoso central e periférico (SNC) bem como glutamato do SNC alterado conforme medido por espectroscopia de ressonância magnética (MRS). Além disso, drogas que bloqueiam a inflamação ou a sinalização do glutamato podem reverter os sintomas depressivos, especialmente em pacientes deprimidos com resistência ao tratamento.

Sabe-se que as citocinas inflamatórias inibem a recaptação do glutamato e aumentam a liberação de glutamato dos astrócitos, e os antagonistas do glutamato demonstraram bloquear o comportamento do tipo depressivo induzido pela inflamação em camundongos. Além disso, usando MRS, os dados mostraram que a administração da citocina inflamatória interferon (IFN)-alfa aumenta significativamente o glutamato nos gânglios da base em associação com anedonia induzida por IFN-alfa e lentidão psicomotora. Além disso, o aumento da inflamação refletido pela proteína C reativa (CRP) do sangue periférico está correlacionado com o aumento do glutamato dos gânglios da base em associação com a diminuição da motivação e da velocidade psicomotora em pacientes com TDM. No entanto, os dados até o momento têm sido correlacionados e não foi estabelecido se o aumento da inflamação causa aumento de glutamato nos gânglios da base, o que, por sua vez, contribui para mudanças comportamentais em pacientes com depressão.

Para testar essa hipótese, os pesquisadores planejam determinar a relação de causa e efeito entre o aumento da inflamação e o aumento do glutamato no SNC, bloqueando a inflamação em pacientes deprimidos com alta inflamação (CRP>3mg/L) usando o antagonista altamente específico do fator de necrose tumoral (TNF) infliximabe ( n=30) versus placebo (n=30). Além disso, a equipe do estudo examinará se as alterações no glutamato dos gânglios da base estão ligadas a mudanças nos comportamentos relacionados aos gânglios da base, incluindo anedonia e retardo psicomotor.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

22

Estágio

  • Fase 4

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Emory University

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

21 anos a 65 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito
  • Diagnóstico primário do DSM-V MDD, atual ou bipolar, tipo deprimido conforme diagnosticado pelo SCID-V
  • Pontuação ≥14 no Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva (QIDS)-SR-16 ou pontuação ≥ 15 no Item 9 do Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9)
  • Ausência de ideação suicida significativa definida usando a Columbia Suicide Severity Rating Scale - Screen Version (CSSRS)
  • Todos os antidepressivos ou outras terapias psicotrópicas (p. estabilizadores de humor, antipsicóticos, ansiolíticos e hipnóticos sedativos) por pelo menos 4 semanas antes da consulta inicial (8 semanas para fluoxetina). Nenhum paciente será retirado de seus medicamentos psicotrópicos com o único propósito de participar do estudo.

Critério de exclusão:

  • Distúrbio autoimune (conforme confirmado por testes laboratoriais)
  • História de tuberculose (pela história ou descoberta por radiografia de tórax, teste cutâneo ou exame de sangue) ou alto risco de exposição à tuberculose
  • Infecção por hepatite B ou C ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (conforme estabelecido por testes laboratoriais)
  • Histórico de infecção fúngica
  • História de infecções virais ou bacterianas recorrentes
  • Histórico de qualquer tipo de câncer
  • Doença cardiovascular, endocrinológica, hematológica, hepática, renal ou neurológica instável (conforme determinado por exame físico e testes laboratoriais)
  • Histórico de qualquer transtorno psicótico (não relacionado ao humor); sintomas psicóticos ativos de qualquer tipo; transtorno de personalidade antissocial conforme determinado por um clínico; abuso/dependência de substâncias dentro de 6 meses após a entrada no estudo (conforme determinado pelo SCID)
  • Plano suicida ativo conforme determinado por uma pontuação >3 no item #3 do HAM-D
  • transtorno alimentar ativo
  • História de um distúrbio cognitivo ou ≤28 no Mini-Exame do Estado Mental
  • Gravidez ou lactação
  • Mulheres com potencial para engravidar que não estão usando um meio de contracepção clinicamente aceito
  • Homens heterossexuais e suas parceiras que não concordam em praticar o controle de natalidade adequado
  • Alergia conhecida a produtos murinos ou outras terapias biológicas
  • Uso crônico de agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), medicamentos contendo glicocorticóides ou estatinas
  • Uso de AINEs, glicocorticóides ou estatinas em qualquer momento durante o estudo
  • Contra-indicação para ressonância magnética
  • Transplante de órgão anterior
  • História de trauma do SNC ou distúrbio convulsivo ativo
  • Pacientes deprimidos altamente resistentes ao tratamento que pontuam > 5 no Questionário de Resposta ao Tratamento Antidepressivo (ATRQ) do Hospital Geral de Massachusetts (MGH) para o episódio atual

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Triplo

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Infliximabe
Os participantes serão randomizados para receber uma infusão intravenosa (IV) de infliximabe.
Medicamento: Infliximabe
O infliximab será administrado por via intravenosa (IV) na dose de 5 mg/kg de peso corporal durante um período de 2 a 2,5 horas.
Outros nomes:
  • Remicade
Comparador de Placebo: Placebo
Os participantes serão randomizados para receber uma infusão intravenosa (IV) de placebo.
Medicamento: Placebo
A solução salina será administrada por via intravenosa durante um período de 2 a 2,5 horas.
Outros nomes:
  • Solução salina

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sistema Nervoso Central (SNC) Glutamato
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
O glutamato dos gânglios basais esquerdos foi medido por espectroscopia de ressonância magnética (MRS). O glutamato dos gânglios basais esquerdos tende a aumentar durante a inflamação e também está associado a um aumento dos sintomas depressivos.
Linha de base, dia 3, semana 2

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Escala de Prazer Snaith-Hamilton - Pontuação Administrada pelo Clínico (SHAPS-C)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
O SHAPS-C é um instrumento de 14 itens, administrado por médicos, que avalia a resposta de prazer/experiência hedônica. As respostas são pontuadas como 1 = muito prazer, 2 = prazer médio/normal, 3 = algum prazer e 4 = nenhum prazer. As pontuações totais variam de 14 a 56, onde as pontuações mais altas indicam o aumento da gravidade da anedonia.
Linha de base, dia 3, semana 2
Pontuação da Tarefa de Tapping com os Dedos (FTT)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
O FTT usa um batedor especialmente adaptado que o participante toca o mais rápido possível usando o dedo indicador. O participante recebe 5 tentativas consecutivas de 10 segundos para as mãos dominantes. A pontuação do toque do dedo é a média de 5 tentativas. O FTT é projetado para avaliar comprometimento motor sutil e é alterado em indivíduos com distúrbios e lesões nos gânglios da base. Uma pontuação mais baixa indica comprometimento motor.
Linha de base, dia 3, semana 2
Pontuação do Teste de Trilhas A (TMT-A)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
A escala mede a velocidade de processamento cognitivo usando uma série de números arranjados não sequencialmente, onde o participante é solicitado a rastrear sequencialmente os números que ocorrem em ordem numérica o mais rápido possível. A pontuação é o tempo que leva para completar a tarefa, medido em segundos. Um tempo maior para terminar pode indicar comprometimento cognitivo.
Linha de base, dia 3, semana 2
Pontuação do Inventário de Fadiga Multidimensional (MFI)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
O Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) é um instrumento de autorrelato de 20 itens projetado para medir motivação e fadiga, abrangendo as dimensões de Fadiga Geral, Fadiga Física, Fadiga Mental, Motivação Reduzida e Atividade Reduzida. Os participantes respondem às declarações relacionadas à fadiga usando uma escala de 5 pontos onde 1 = "sim, isso é verdade" e 5 = "não, isso não é verdade". As pontuações totais variam de 20 a 100 e as pontuações mais altas indicam maior fadiga.
Linha de base, dia 3, semana 2
Escala de Humor e Prazer - Pontuação de Auto-Relato (MAP-SR)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
A Escala de Humor e Prazer é um inventário de autorrelato de 18 itens que foi criado para desemaranhar os componentes motivacionais e consumatórios das atividades cotidianas durante um período de 24 horas. As respostas são dadas em uma escala Likert de 5 pontos, onde 0 = nenhum prazer/nenhum e 4 = prazer extremo/muitas vezes. Os escores totais variam de 0 a 72 e os escores mais altos indicam maior motivação e prazer nas atividades cotidianas.
Linha de base, dia 3, semana 2
Pontuação do Inventário de Sintomas Depressivos-Classificação do Clínico (IDS-SR)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
O Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report (IDS-SR) é um instrumento de autorrelato de 30 itens projetado para medir construtos de sintomas consistentes com a nosologia atual do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM) e que tem sido amplamente utilizado como um medida de resultado de auto-relato de depressão. Os participantes completam 28 dos 30 itens, dependendo se experimentaram aumento ou diminuição do apetite e do peso. Cada item é pontuado em uma escala de 4 pontos, onde 0 significa que o sintoma está ausente e 3 significa que o sintoma é sentido muito fortemente. As pontuações totais podem variar entre 0 e 84 e as pontuações mais altas indicam sintomas mais graves de depressão.
Linha de base, dia 3, semana 2
Pontuação da tarefa de substituição de símbolos de dígitos (DSST)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
O DSST é um subteste da Escala Wechsler de Inteligência para Adultos (WAIS) e consiste em fileiras de quadrados em branco, cada um impresso com um número atribuído aleatoriamente. O teste envolve velocidade grafomotora, varredura visual e memória, com cerca de metade da variância sendo explicada pela velocidade grafomotora, um terço pela varredura visual e 4-5% pela memória. Descobriu-se que o desempenho no DSST se correlaciona com a atrofia subcortical em distúrbios que envolvem os gânglios da base. O DSST é pontuado como o número de respostas corretas em 120 segundos, com pontuações mais altas indicando melhor desempenho.
Linha de base, dia 3, semana 2
Concentrações plasmáticas de proteína C reativa de alta sensibilidade (Hs-CRP)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
Este estudo coletou amostras de sangue para avaliar marcadores inflamatórios. Aumentos na hsCRP são observados quando há inflamação.
Linha de base, dia 3, semana 2
Concentrações plasmáticas do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
Este estudo coletou amostras de sangue para avaliar marcadores inflamatórios. O TNF-α está elevado em pacientes com inflamação e uma diminuição no TNF-α sérico é uma indicação de tratamento eficaz.
Linha de base, dia 3, semana 2
Concentrações plasmáticas do receptor 2 do fator de necrose tumoral (TNF) (TNFR2)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
Este estudo coletou amostras de sangue para avaliar marcadores inflamatórios. O TNFR2 tem efeitos pró-inflamatórios e fortes atividades antiinflamatórias.
Linha de base, dia 3, semana 2
Concentrações plasmáticas do antagonista do receptor de interleucina-1 (IL-1Ra)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
Este estudo coletou amostras de sangue para avaliar marcadores inflamatórios. IL-1Ra é uma proteína antiinflamatória secretada por células do sistema imunológico, células epiteliais e adipócitos.
Linha de base, dia 3, semana 2
Concentrações Plasmáticas de IL-6
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
Este estudo coletou amostras de sangue para avaliar marcadores inflamatórios. IL-6 é uma citocina pró-inflamatória que está elevada durante períodos de inflamação, infecção, doença e em pacientes com transtornos de humor. A IL-6 não está presente ou é baixa em indivíduos saudáveis ​​e os intervalos de referência exatos variam de acordo com o laboratório, com um exemplo de intervalo de referência normal de 0,31 a 5,00 picogramas por mililitro (pg/mL).
Linha de base, dia 3, semana 2
Concentrações plasmáticas do receptor solúvel de IL-6 (sIL-6R)
Prazo: Linha de base, dia 3, semana 2
Este estudo coletou amostras de sangue para avaliar marcadores inflamatórios. Trabalhando com a citocina pró-inflamatória IL-6, o sIL-6R regula as reações pró-inflamatórias.
Linha de base, dia 3, semana 2

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Emory University

Colaboradores

National Institute of Mental Health (NIMH)

Investigadores

  • Investigador principal: Andrew H Miller, MD, Emory University
  • Investigador principal: Ebrahim Haroon, MD, Emory University

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

15 de maio de 2017

Conclusão Primária (Real)

27 de novembro de 2019

Conclusão do estudo (Real)

27 de novembro de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

8 de dezembro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

27 de dezembro de 2016

Primeira postagem (Estimado)

28 de dezembro de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

27 de outubro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de outubro de 2023

Última verificação

1 de outubro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IRB00090667
  • 1R01MH112076-01 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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