糖尿病の危険因子としての妊娠中の微量栄養素と母親と赤ちゃんへの影響 (PRiDE)

バックグラウンド：

GDMのリスクと子孫の代謝リスク:

2 型糖尿病 (T2D) の流行は、世界中のすべての民族グループ、特に南アジア出身の人々に拡大しています。 T2D を予防するための現在の戦略は、主に、肥満、座りがちなライフスタイル、健康的な食事などのリスク要因を変えることに依存しています。 これは重要なことですが、世界中の医療予算のかなりの部分を消費するこのエスカレートする流行に大きな影響を与える可能性は低いです。 T2D や心血管障害 (CVD) などの代謝性疾患を発症するリスクの一部は、出生時でも明らかです。 実際、最近の研究では、胎児発育の制限や母親の妊娠糖尿病 (GDM) への曝露など、発達初期に作用する要因が、晩年における糖尿病や肥満のリスクを高めることが示唆されています。 研究者らの最近の研究では、母体のビタミン B12 不足と高ホモシステイン血症が、正常/高母体の葉酸状態と相まって、母親の GDM のリスク増加、胎児の発育制限、および肥満とインスリン抵抗性と関連していることが示されています。子どもたち。

GDM は、妊娠中に最初に認識された耐糖能障害として説明されています。 T2D と同様に、GDM も驚くべき速さで増加しています。これは、母親の年齢と体重の増加が一因となっています。 現在の推定では、全妊娠の約 4% ですが、新しい IADPSG ガイドラインが実施された場合、これは 17% まで増加する可能性があります。 GDM を発症する女性は、T2D13 のリスクが 7 ～ 8 倍高く、その女性から生まれた子供は、後年になって T2D、腹部肥満、メタボリック シンドロームを発症するリスクが高く、成人期に CVD のリスクが高くなります。 このようなリスク増加の正確な病因プロセスは明らかではありませんが、これらの影響のいくつかは、エピジェネティックなメカニズム (子宮内プログラミング) を通じて作用する可能性があります。

Krishnaveni らによる研究は、GDM と将来の T2D を予防するための簡単な手段の興味深い可能性を提起します。 インドにおけるB12欠乏症の有病率の高さは、菜食主義に起因すると考えられています. 英国人口の大半が非菜食主義者であるため、妊娠中に B12 欠乏症になる可能性は低いと考えられます. しかし、研究者は最近、次のことを示しました: a) B12 欠乏症は、出産可能年齢の女性 (14%) および妊婦 (妊娠 16-18 週で 20%) では珍しくなく、b) GDM における B12 欠乏症は、より高い BMI と関連しています。診療所集団における出生時体重の増加。

GDM の心理的影響:

GDM のスクリーニングを受けた母親は、幸福度が低く感じられます。 妊娠中の GDM の診断はしばしばショックであり、妊娠中の母親に重大な苦痛をもたらします。 このような苦痛は、おそらく教育とサポートにより、治療後に改善するといういくつかの証拠があります。 これらの限られたデータは白人出身の女性のものであり、南アジア出身の女性にはそのようなデータは存在しません。

英国の多民族集団におけるこれらの観察結果を確認するために、研究者は、適切に検出された症例対照研究を実施して以下を検討することを計画しています:臍帯血からの生化学的マーカーおよび遺伝子マーカーとともに、赤ちゃんの詳細な人体測定を測定することにより、GDMのリスクと子孫の将来の代謝障害のリスクについて。 b) アンケートによる不安と苦痛の測定による GDM の診断の心理的影響。

仮説：

妊娠初期のB12、葉酸、ホモシステインの不均衡は、母親のGDMのリスクと子孫の代謝リスクを予測します

研究計画と方法論:

人口：英国で産前ケアを受けている妊婦。症例は、妊娠中に GDM と診断された、妊娠前糖尿病のない単胎胎児を妊娠している妊婦です。 GDMを持つ南アジアと白人の同数の母親が募集されます。

介入/暴露: 妊娠初期 (妊娠 16 週未満) の母体のビタミン B12、葉酸、およびホモシステインのレベル

研究デザイン:

GDMを発症した妊婦（症例）とそうでない妊婦（対照）の妊娠初期のB12、葉酸、およびホモシステインのレベルを比較するように設計された前向き観察症例対照研究。

サンプルサイズ：

英国の GDM 女性の B12 欠乏率に関する公表されたデータはなく、白人の非 GDM 女性のデータは限られています。 研究者グループの予備的な結果では、GDM 以外の女性では約 15%、白人出身の GDM 女性では約 20% ～ 25% が不十分であることが示されています。 B12 欠乏症の有病率の 5% の差を 5% の有意水準で 90% の検出力で検出するには、700 個の GDM が必要になります。 年齢、BMI、パリティに一致する 1400 のコントロールを特定する予定です。 これを達成するには、4,080 人の妊婦が 2.5 年にわたって最初の学期に必要になります (20% が GDM を発症した場合)。 ドロップアウト率 10% を考慮し、年齢、出産歴、BMI が一致する 4500 人の妊娠中の母親が採用されます。

実行計画：

この地域の一般市民、助産師、一般開業医の間で意識を高めるために、いくつかの研究の立ち上げが計画されています。 関連する臨床研究ネットワーク（CRN）は、意識を高め、研究に直接関与するために、最初から関与します。

ほとんどの潜在的な参加者には、地域の助産師による予約訪問の際に、参加者情報シート (PIS) が提供されます。 助産師は研究への適格性を評価し、選択基準に適合する場合は PIS を配布します。 助産師は、連絡を受けることに異議がなければ、母親の詳細を調査チームに返信伝票で知らせます。 その後、研究チームは母親に連絡し、可能であれば、研究訪問を最小限に抑えるために、採血の予約またはデートスキャンの予約 (通常は妊娠 12 週前後) に合わせて募集訪問を計画します (「研究チームの募集」、右を参照)。 -募集フローチャートの手元側)。

母親が研究の選択基準に適合すると助産師によって特定された状況（すなわち、 彼女は GDM の高リスク因子を持っているため、GTT に紹介されます)、予約訪問時に PIS が提供されない場合、研究チームはこれを招待状とともに母親に郵送します。

募集訪問時の母親からのフィードバック（つまり、 デートスキャン）は、母親がPISを受けるのと同じ訪問で研究に参加することを喜んでいたことを示唆しています。主な理由は次の4つです。1）研究（およびPIS）が理解しやすい。 2) 彼らは、この訪問中にスキャンと助産師の予約を待つためにかなりの時間を費やします。 3) 同じ来院時に血液サンプルを採取してもらいたい (母親は標準治療として定期的に血液検査を受けます)。 4) 別の訪問のために戻ってくることを好まない。 研究者はまた、これは非介入研究であり、より多くの母親が研究に参加する機会を提供するため、これは合理的であると考えています. したがって、母親が PIS を読んで理解するのに十分な時間があり、同意を示した場合、母親はすぐにリクルートされ、同じ日に通常の血液と一緒に血液検査を行うことができます。 ただし、彼女が PIS を取り去り、決定する時間がもっとある場合は、研究チームは後日彼女に会います。 このような戦略は、研究への参加を容易にするために、コミュニティの予約訪問でも再現できます。

参加者は、募集訪問中に基本的な人口統計情報を収集し、身体測定を行い、身体活動と心理的健康に関するアンケートに記入するよう求められます。 アンケートへの記入を容易にするため、可能な限り患者に iPad を渡して記入してもらいます。 次に、血液サンプル（通常の予約血液に加えて約15〜20ml）、尿と便のサンプル（オプション）を収集します.

母親は、妊娠 24 ～ 28 週で OGTT を取得し、研究目的でこの時点でさらに血液、尿、便（任意）のサンプルを採取します。 修正された WHO (1998) および NICE 基準が、妊娠糖尿病の診断に使用されます (つまり、 空腹時血漿グルコース ≥ 6.1 mmol/l または 空腹時血漿グルコース < 6.1 mmol/l および 2 時間血漿グルコース > 7.8mmol/l ただし、75g 耐糖能試験で < 11.1 mmol/l)。 研究の過程で新しいIADPSG基準が採用された場合（またはNICEがその基準を更新した場合）、基準は変更されます。 母親は、OGTT 中の待機時間中、およびその後 GDM と診断された母親が出産前糖尿病クリニックに通う際に、さらに心理的健康アンケートに記入するよう求められます。

参加者の出産前ケアの残りは、共同出産前糖尿病クリニック（GDMと診断された場合）またはコミュニティ（GDMではない母親の場合、産科に紹介される他の兆候がない限り）で継続されます。診療所）。

すべての参加者は、研究に関与するNHS病院の1つで出産します。 出生時に臍帯血、臍帯の一部、胎盤の生検（それぞれ約2cm）を採取し、出生と新生児の転帰に関する詳細なデータとその直後に赤ちゃんから便のサンプルを採取します。 赤ちゃんの体脂肪率と分布は「PEAPOD」という機械で測定されます。 これは、赤ちゃんの脂肪分布を正確に測定する非侵襲的で赤ちゃんに優しい方法です。 これはオプションです。 帝王切開を行う母親 (医学的/産科的理由) については、腹部脂肪と皮下組織、および子宮筋平滑筋組織のサンプルを採取するための個別の同意を求めます。 得られたすべてのサンプルは、将来の DNA 分離のために保存されます。

GDM 母親の産後 OGTT (産後 6 週間) の間、追加の血液サンプルが収集され、保存されます。 また、出産後に参加者全員にウェルビーイングアンケートが配布されます。 生後 3 か月から 12 か月の間、授乳中の母親は、郵便アンケートまたは電話で連絡を受けます。

追加のデータ収集の付録と要約:

1. IPAQ (身体活動) アンケート - ベースライン
2. PhQ9 アンケート - ベースライン時
3. GAD7 アンケート - ベースライン時
4. Warwick - Edinburgh Well being Question (WEMWBS) - ベースライン、産後 24 ～ 28 週および OGTT 中の産後 6 週
5. Euro-QoL - ベースライン、産後 24 ～ 28 週、産後 6 週の GTT での生活の質の尺度
6. 社会経済的尺度 - ベースライン、産後 24 ～ 28 週および産後 6 週の GTT
7. PSQI (ピッツバーグ睡眠の質指数アンケート)
8. 授乳アンケート（産後）