Mikronæringsstoffer i svangerskapet som en risikofaktor for diabetes og effekter på mor og baby (PRiDE)

Bakgrunn:

Risiko for GDM og avkoms metabolske risiko:

Det er en eskalerende epidemi av type 2-diabetes (T2D) over hele verden i alle etniske grupper, spesielt mennesker med sørasiatisk opprinnelse. Nåværende strategier for å forebygge T2D er hovedsakelig avhengige av å endre risikofaktorer som fedme, stillesittende livsstil og sunt kosthold. Selv om dette er viktig, er det usannsynlig at det vil ha en stor innvirkning på denne eskalerende epidemien, som bruker en betydelig andel av helsevesenets budsjetter over hele verden. Noe av risikoen for å utvikle metabolske sykdommer som T2D og kardiovaskulære lidelser (CVD) er tydelig selv ved fødselen. Nyere forskning tyder faktisk på at faktorer som virker under tidlig utvikling, inkludert fostervekstbegrensning og eksponering for svangerskapsdiabetes (GDM) hos moren øker risikoen for diabetes og fedme senere i livet. Etterforskernes nyere arbeid har vist at maternell vitamin B12-mangel og hyper-homocysteinemi, i kombinasjon med normal/høy mors folatstatus, er assosiert med økt risiko for GDM hos mødrene, vekstbegrensning hos fosteret, og fett og insulinresistens i barna.

GDM beskrives som glukoseintoleranse som først ble oppdaget i svangerskapet. I likhet med T2D, øker også GDM i en alarmerende hastighet, delvis tilskrevet økende mors alder og kroppsvekt. Det nåværende estimatet er rundt 4 % av alle graviditeter, men dette kan øke til så mye som 17 % hvis de nye IADPSG-retningslinjene implementeres. Kvinner som utvikler GDM har 7-8 ganger høyere risiko for T2D13, og barna som blir født til dem har høyere risiko for å utvikle T2D, abdominal fedme og metabolsk syndrom senere i livet, og øker dermed risikoen for CVD i voksen alder. Selv om de eksakte etiologiske prosessene for en slik økt risiko ikke er klare, kan noen av disse effektene virke gjennom epigenetiske mekanismer (intrauterin programmering).

Studien til Krishnaveni et al reiser en spennende mulighet for et enkelt tiltak for å forhindre GDM og fremtidig T2D. Det antas at den høye forekomsten av B12-mangel i India ble tilskrevet vegetarisme. Siden majoriteten av den britiske befolkningen er ikke-vegetarer, kan det tenkes at B12-mangel er usannsynlig under graviditet. Imidlertid har etterforskerne nylig vist: a) B12-mangel er ikke uvanlig hos kvinner i fertil alder (14 %) og gravide kvinner (20 % ved 16-18 uker av svangerskapet) og b) B12-mangel i GDM er assosiert med høyere BMI og høyere fødselsvekt i en klinikkpopulasjon.

Psykologisk påvirkning av GDM:

Mødre som screenes for GDM har lavere opplevd velvære. Diagnose av GDM under graviditet kommer ofte som et sjokk og forårsaker betydelige plager for vordende mødre. Det er noen bevis på at slike plager forbedres etter behandling, antagelig på grunn av utdanning og støtte. Disse begrensede dataene kommer fra kvinner av kaukasisk opprinnelse, og det finnes ingen slike data for kvinner av sørasiatisk opprinnelse.

For å bekrefte disse observasjonene i den multietniske befolkningen i Storbritannia, planlegger etterforskerne å gjennomføre en tilstrekkelig drevet case-kontrollstudie for å undersøke: a) påvirkningen av B12-, folat- og homocysteinnivåer tidlig i svangerskapet (så vel som andre kliniske, biokjemiske og genetiske markører) på risikoen for GDM og avkoms risiko for fremtidige metabolske forstyrrelser ved å måle detaljert antropometri av babyene sammen med deres biokjemiske og genetiske markører fra navlestrengsblodet; og b) den psykologiske virkningen av diagnostisering av GDM ved å måle angst og nød ved spørreskjemaer.

Hypotese:

Ubalanse av B12, folat og homocystein tidlig i svangerskapet forutsier risikoen for GDM hos mødre og metabolsk risiko for avkom

Forskningsplan og metodikk:

Befolkning: Gravide kvinner som går på svangerskapsomsorg i Storbritannia; Tilfeller vil være gravide kvinner som bærer enslige fostre, uten pre-svangerskapsdiabetes, som får diagnosen GDM under svangerskapet. Like mange sørasiatiske og kaukasiske mødre med GDM vil bli rekruttert.

Intervensjon / Eksponering: Maternal vitamin B12, folat og homocystein nivåer tidlig i svangerskapet (<16 ukers svangerskap) Sammenligningsgruppe: Mødre fra kohorten som ikke utvikler GDM og er matchet i alder, paritet og BMI til tilfellene

Studere design:

En prospektiv observasjonscase-kontrollstudie designet for å sammenligne B12-, folat- og homocysteinnivåer i tidlig graviditet hos gravide kvinner som utvikler GDM (tilfeller) og de som ikke gjør det (kontroller).

Eksempelstørrelse:

Det er ingen publiserte data om frekvensen av B12-mangel hos GDM-kvinner i Storbritannia, og begrensede data finnes hos ikke-GDM-kvinner i kaukasiere. Foreløpige resultater fra etterforskergruppen har vist at ca. 15 % insuffisiens i ikke-GDM og rundt 20 %-25 % hos GDM kvinner av kaukasisk opprinnelse. For å oppdage en 5 % forskjell i prevalensen av B12-mangel med 90 % kraft på 5 % signifikansnivå, vil det være nødvendig med 700 GDM. Vi planlegger å identifisere 1400 kontroller matchet for alder, BMI og paritet. For å oppnå dette vil det være nødvendig med 4080 gravide kvinner i første trimester i løpet av de 2,5 årene (hvis 20 % utvikler GDM). For å tillate en frafallsrate på 10 % og for alder, paritet og BMI-matching vil 4500 gravide mødre rekrutteres.

Implementeringsplan:

Det er planlagt flere studielanseringer for å øke bevisstheten blant publikum, jordmødre og allmennleger i regionen. De relevante kliniske forskningsnettverkene (CRN) vil være involvert fra starten både for å øke bevisstheten og for direkte involvering i studien.

De fleste potensielle deltakere vil få utdelt deltakerinformasjonsarket (PIS) når de blir sett for sitt bestillingsbesøk av kommunejordmor. Jordmor vil vurdere om de er kvalifisert for studien og dele ut PIS hvis de oppfyller inklusjonskriteriene. Jordmor vil informere forskningsteamet om mødrenes detaljer via en svarslipp dersom hun ikke har innvendinger mot å bli kontaktet. Forskerteamet vil da kontakte moren og om mulig vil rekrutteringsbesøket planlegges sammen med hennes bestilling av blodprøver eller dating-skanning (vanligvis rundt 12 ukers svangerskap) for å minimere studiebesøkene ('Research Team Rekruttering', se høyre -siden av flytskjemaet for rekruttering).

I en situasjon der en mor har blitt identifisert av sin jordmor som passer til inklusjonskriteriene for studien (dvs. hun har høyrisikofaktorer for GDM og henvises derfor til GTT), men får ikke PIS ved bookingbesøket, forskerteamet sender dette ut i posten til mor med invitasjonsbrev.

Tilbakemeldinger fra mødrene ved rekrutteringsbesøket (dvs. dating scan) antyder at mødrene ville ha vært glade for å delta i studien ved samme besøk som de mottok PIS av 4 hovedgrunner: 1) studien (og PIS) er enkel å forstå; 2) de bruker en betydelig mengde tid på å vente på skanning og avtale med jordmor under dette besøket; 3) de ønsker å få tatt blodprøven ved samme besøk (mødre tar rutinemessig blodprøve som standardbehandling); og 4) de foretrekker ikke å komme tilbake for et eget besøk. Etterforskerne mener også dette er rimelig da dette er en ikke-intervensjonsstudie og gir mulighet for flere mødre til å delta i studien. Derfor hvis moren har hatt nok tid til å lese og forstå PIS og gir samtykke, kan hun bli rekruttert umiddelbart og blodprøver tatt sammen med hennes rutinemessige blodprøver samme dag. Men hvis hun foretrekker å ta PIS bort og har mer tid til å bestemme seg, vil forskerteamet se henne på et senere tidspunkt. En slik strategi kan også replikeres i fellesskapets bookingbesøk for å lette deltakelsen i studien.

Deltakerne vil få samlet inn grunnleggende demografisk informasjon og antropometriske målinger under rekrutteringsbesøket og bli bedt om å fylle ut spørreskjemaer om fysisk aktivitet og psykisk velvære. For å gjøre det enklere å fylle ut spørreskjemaet, vil pasienter, der det er mulig, få iPads for å fylle ut dem. Vi vil da samle inn blodprøver (ca. 15-20ml i tillegg til deres rutinebestilling av blod), en urin- og avføringsprøve (valgfritt) fra dem.

Mødre vil ha sin OGTT ved 24-28 svangerskapsuke og ytterligere blod-, urin- og avføringsprøver (valgfritt) vil bli tatt på dette tidspunktet for studieformål. Modifiserte WHO (1998) og NICE-kriterier vil bli brukt for å diagnostisere svangerskapsdiabetes eller ikke (dvs. fastende plasmaglukose ≥ 6,1 mmol/l ELLER fastende plasmaglukose < 6,1 mmol/l og 2 timers plasmaglukose > 7,8 mmol/l men < 11,1 mmol/l på 75g glukosetoleransetest). Kriteriene vil bli endret hvis de nye IADPSG-kriteriene blir vedtatt i løpet av studien (eller NICE oppdaterer kriteriene). Mødrene vil bli bedt om å fylle ut ytterligere spørreskjemaer om psykologisk velvære i ventetiden under OGTT og for mødre som senere får diagnosen GDM, når de går på prenatal-diabetesklinikken.

Resten av en deltakers svangerskapsomsorg vil deretter fortsette i den felles svangerskapsdiabetesklinikken (hvis hun har blitt diagnostisert med GDM) eller i samfunnet (for ikke-GDM-mødre, med mindre hun har andre indikasjoner på å bli henvist til obstetrikken klinikk).

Alle deltakerne vil ha sine leveranser på et av NHS-sykehusene som er involvert i studien. Navlestrengsblod, et stykke ledning og morkakebiopsier (rundt 2 cm hver) vil bli tatt ved fødselen, samt detaljerte fødsels- og neonatale utfallsdata og en avføringsprøve fra babyen kort tid etterpå. Babyens kroppsfettinnhold og distribusjon vil bli målt av 'PEAPOD'-maskinen. Dette er en ikke-invasiv, babyvennlig måte å nøyaktig måle fettfordelingen i babyen. Dette er valgfritt. For mødre som har keisersnitt (av medisinske/obstetriske årsaker), vil vi be om separat samtykke til å ta prøve av magefett og subkutant samt myometrisk glatt muskelvev. Alle prøvene som er oppnådd vil lagres for fremtidig DNA-isolering.

Under den postnatale OGTT for GDM-mødre (6 uker post-partum) vil ytterligere blodprøver bli samlet inn og lagret. Det vil også bli gitt ut trivselsspørreskjemaer til alle deltakere postnatalt. Fra 3 til 12 måneder vil ammende mødre bli kontaktet enten via spørreskjema eller over telefon.

Vedlegg og sammendrag av tilleggsdatainnsamling:

1. IPAQ (fysisk aktivitet) spørreskjema - baseline
2. PhQ9 spørreskjema - ved baseline
3. GAD7 spørreskjema - ved baseline
4. Warwick - Edinburgh velvære spørreskjema (WEMWBS) - baseline, 24-28 uker og 6 uker postpartum under OGTT
5. Euro-QoL - Livskvalitetsmål ved baseline, 24-28 uker og 6 uker postpartum GTT
6. Sosioøkonomisk mål - baseline, 24-28 uker og 6 uker postpartum GTT
7. PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index spørreskjema)
8. Spørreskjema for amme (postnatal)