Mikronäringsämnen under graviditeten som en riskfaktor för diabetes och effekter på mor och barn (PRiDE)

Bakgrund:

Risk för GDM och avkommans metaboliska risk:

Det finns en eskalerande epidemi av typ 2-diabetes (T2D) över hela världen i alla etniska grupper, i synnerhet människor med sydasiatiskt ursprung. Nuvarande strategier för att förebygga T2D bygger främst på att förändra riskfaktorer som fetma, stillasittande livsstil och hälsosam kost. Även om detta är viktigt, är det osannolikt att det kommer att få någon större inverkan på denna eskalerande epidemi, som förbrukar en betydande del av sjukvårdens budgetar, över hela världen. En del av risken för att utveckla metabola sjukdomar som T2D och kardiovaskulära störningar (CVD) är uppenbara redan vid födseln. Ny forskning tyder faktiskt på att faktorer som verkar under tidig utveckling, inklusive fostertillväxtbegränsning och exponering för graviditetsdiabetes (GDM) hos mamman ökar risken för diabetes och fetma senare i livet. Utredarnas senaste arbete har visat att moderns vitamin B12-brist och hyperhomocysteinemi, i kombination med normal/hög folatstatus hos modern, är förknippade med en ökad risk för GDM hos mammorna, tillväxtbegränsning hos fostret och fett- och insulinresistens i barnen.

GDM beskrivs som glukosintolerans som först upptäcktes under graviditeten. I likhet med T2D ökar också GDM i en alarmerande takt, delvis beroende på att moderns ålder och kroppsvikt ökar. Den nuvarande uppskattningen är cirka 4 % av alla graviditeter, även om detta kan öka till så mycket som 17 % om de nya IADPSG-riktlinjerna implementeras. Kvinnor som utvecklar GDM löper 7-8 gånger högre risk för T2D13 och de barn som föds till dem löper högre risk att utveckla T2D, bukfetma och metabolt syndrom senare i livet, vilket ökar risken för CVD i vuxen ålder. Även om de exakta etiologiska processerna för en sådan ökad risk inte är klarlagda, kan vissa av dessa effekter verka genom epigenetiska mekanismer (intrauterin programmering).

Studien av Krishnaveni et al ger en spännande möjlighet till en enkel åtgärd för att förhindra GDM och framtida T2D. Man tror att den höga förekomsten av B12-brist i Indien tillskrevs vegetarianism. Eftersom majoriteten av den brittiska befolkningen är icke-vegetarisk, är det tänkbart att B12-brist är osannolik under graviditeten. Utredarna har dock nyligen visat: a) B12-brist är inte ovanligt hos kvinnor i fertil ålder (14 %) och gravida kvinnor (20 % vid 16-18 veckors graviditet) och b) B12-brist i GDM är associerad med högre BMI och högre födelsevikt i en klinikpopulation.

Psykologiska effekter av GDM:

Mödrar som screenas för GDM har lägre upplevt välbefinnande. Diagnos av GDM under graviditeten kommer ofta som en chock och orsakar betydande oro för blivande mammor. Det finns vissa bevis för att sådan ångest förbättras efter behandling, förmodligen på grund av utbildning och stöd. Dessa begränsade uppgifter kommer från kvinnor av kaukasiskt ursprung och inga sådana uppgifter finns om kvinnor av sydasiatiskt ursprung.

För att bekräfta dessa observationer i den brittiska multietniska befolkningen, planerar utredarna att genomföra en adekvat styrd fallkontrollstudie för att undersöka: a) påverkan av B12-, folat- och homocysteinnivåer under tidig graviditet (liksom andra kliniska, biokemiska och genetiska markörer) om risken för GDM och avkommans risk för framtida metabola störningar genom att mäta detaljerad antropometri av bebisarna tillsammans med deras biokemiska och genetiska markörer från navelsträngsblodet; och b) den psykologiska effekten av diagnos av GDM genom att mäta ångest och ångest genom frågeformulär.

Hypotes:

Obalans av B12, folat och homocystein i tidig graviditet förutsäger risken för GDM hos mödrar och metabolisk risk för avkomma

Forskningsplan och metodik:

Befolkning: Gravida kvinnor som går på mödravård i Storbritannien; Fallen kommer att vara gravida kvinnor som bär enstaka foster, utan pre-gestationell diabetes, som får diagnosen GDM under graviditeten. Lika många sydasiatiska och kaukasiska mammor med GDM kommer att rekryteras.

Intervention / Exponering: Maternal vitamin B12, folat och homocysteinnivåer i tidig graviditet (<16 veckors graviditet) Jämförelsegrupp: Mödrar från kohorten som inte utvecklar GDM och matchas i ålder, paritet och BMI till fallen

Studera design:

En prospektiv observationell fall-kontrollstudie utformad för att jämföra tidig graviditet B12, folat och homocysteinnivåer hos gravida kvinnor som utvecklar GDM (fall) och de som inte gör det (kontroller).

Provstorlek:

Det finns inga publicerade data om graden av B12-brist hos GDM-kvinnor i Storbritannien och begränsade data finns för icke-GDM-kvinnor i kaukasier. Preliminära resultat från forskargruppen har visat att cirka 15 % insufficiens i icke-GDM och omkring 20 %-25 % hos GDM-kvinnor av kaukasiskt ursprung. För att upptäcka en 5% skillnad i prevalensen av B12-insufficiens med 90% effekt vid 5% signifikansnivå, kommer 700 GDM att krävas. Vi planerar att identifiera 1400 kontroller matchade för ålder, BMI och paritet. För att uppnå detta kommer 4080 gravida kvinnor att behövas under sin första trimester under de 2,5 åren (om 20 % utvecklar GDM). Med 10 % avhopp och för ålder, paritet och BMI-matchning kommer 4500 gravida mödrar att rekryteras.

Implementationsplan:

Flera studielanseringar planeras för att öka medvetenheten bland allmänheten, barnmorskor och allmänläkare i regionen. De relevanta kliniska forskningsnätverken (CRN) kommer att vara involverade från början både för att öka medvetenheten och för att direkt involveras i studien.

De flesta potentiella deltagare kommer att få deltagarinformationsbladet (PIS) när de ses för sitt bokningsbesök av lokalbarnmorskan. Barnmorskan kommer att bedöma deras behörighet för studien och dela ut PIS om de uppfyller inklusionskriterierna. Barnmorskan kommer att informera forskargruppen om mammornas uppgifter via en svarsedel om hon inte har några invändningar mot att bli kontaktad. Forskarteamet kommer då att kontakta mamman och om möjligt kommer rekryteringsbesöket att sammanfalla med hennes bokning av blod eller dejtingskanning (vanligtvis runt 12 veckors graviditet) för att minimera studiebesöken ('Research Team Rekrytering', se höger -sidan av rekryteringsflödesschemat).

I den situation där en mamma har identifierats av sin barnmorska som passar inklusionskriterierna för studien (dvs. hon har högriskfaktorer för GDM och är därför remitterad till GTT), men får ingen PIS vid bokningsbesöket, forskargruppen skickar ut detta per post till mamman med ett inbjudningsbrev.

Feedback från mammorna vid rekryteringsbesöket (dvs. dejtingskanning) tyder på att mammorna gärna skulle ha deltagit i studien vid samma besök som de fick PIS av fyra huvudskäl: 1) studien (och PIS) är enkel att förstå; 2) de tillbringar en betydande tid i väntan på skanning och tid för barnmorska under detta besök; 3) de vill få sitt blodprov taget vid samma besök (mödrar tar rutinmässigt ett blodprov som standardvård); och 4) de föredrar att inte komma tillbaka för ett separat besök. Utredarna anser också att detta är rimligt eftersom detta är en icke-interventionsstudie och ger möjlighet för fler mammor att delta i studien. Om mamman därför har haft tillräckligt med tid att läsa och förstå PIS och ger sitt samtycke, kan hon rekryteras omedelbart och blodprov tas tillsammans med hennes rutinmässiga blodprov samma dag. Men om hon föredrar att ta bort PIS och har mer tid att bestämma sig, kommer forskargruppen att träffa henne vid ett framtida datum. En sådan strategi kan också replikeras i communitybokningsbesöket för att underlätta deltagandet i studien.

Deltagarna kommer att få grundläggande demografisk information insamlad och antropometriska mätningar gjorda under rekryteringsbesöket och ombeds fylla i enkäter om fysisk aktivitet och psykiskt välbefinnande. För att göra det enklare att fylla i frågeformuläret kommer patienter där det är möjligt att få iPads för att fylla i dem. Vi kommer sedan att ta blodprover (cirka 15-20ml utöver deras rutinbokning av blod), ett urin- och avföringsprov (valfritt) från dem.

Mödrar kommer att ha sin OGTT vid 24-28 veckors graviditet och ytterligare blod-, urin- och avföringsprover (valfritt) kommer att tas vid denna tidpunkt för studieändamål. Modifierade WHO (1998) och NICE kriterier kommer att användas för att diagnostisera graviditetsdiabetes eller inte (dvs. fasteplasmaglukos ≥ 6,1 mmol/l ELLER fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l och 2 timmars plasmaglukos > 7,8 mmol/l men < 11,1 mmol/l vid 75g glukostoleranstest). Kriterierna kommer att ändras om de nya IADPSG-kriterierna antas under studiens gång (eller NICE uppdaterar sina kriterier). Mammorna kommer att bli ombedda att fylla i ytterligare psykologiska välbefinnandeenkäter under väntetiden under OGTT och för mödrar som senare diagnostiserats med GDM, när de går på kliniken för mödradiabetes.

Resten av en deltagares mödravård kommer sedan att fortsätta på den gemensamma mödradiabetesmottagningen (om hon har diagnostiserats med GDM) eller i samhället (för icke-GDM-mödrar, såvida hon inte har någon annan indikation att remitteras till obstetriken klinik).

Alla deltagare kommer att ha sina förlossningar på ett av NHS-sjukhusen som är involverade i studien. Navelsträngsblod, en bit av navelsträngen och placentabiopsier (cirka 2 cm vardera) kommer att tas vid födseln samt detaljerade födelse- och neonatala utfallsdata och ett avföringsprov från barnet kort därefter. Bebisens kroppsfetthalt och distribution kommer att mätas med "PEAPOD"-maskinen. Detta är ett icke-invasivt, babyvänligt sätt att noggrant mäta fettfördelningen i barnet. Detta är valfritt. För mödrar som har kejsarsnitt (av medicinska/obstetriska skäl) kommer vi att be om separat samtycke för att ta ett prov av bukfett och subkutan samt myometriell glatt muskelvävnad. Alla erhållna prover kommer att lagras för framtida DNA-isolering.

Under den postnatala OGTT för GDM-mödrar (6 veckor efter förlossningen) kommer ytterligare blodprov att samlas in och lagras. Enkäter om välmående kommer också att delas ut till alla deltagare efter förlossningen. Från 3 till 12 månader kommer ammande mödrar att kontaktas antingen via postenkät eller per telefon.

Bilagor och sammanfattning av ytterligare datainsamling:

1. IPAQ (Fysisk aktivitet) frågeformulär - baslinje
2. PhQ9 frågeformulär - vid baslinjen
3. GAD7 frågeformulär - vid baslinjen
4. Warwick - Edinburgh välbefinnande frågeformulär (WEMWBS) - baslinje, 24-28 veckor och 6 veckor efter förlossningen under OGTT
5. Euro-QoL - livskvalitetsmått vid baslinjen, 24-28 veckor och 6 veckor postpartum GTT
6. Socioekonomisk mått - baslinje, 24-28 veckor och 6 veckor postpartum GTT
7. PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index frågeformulär)
8. Amningsfrågeformulär (postnatalt)