Micronutrientes en el embarazo como factor de riesgo de diabetes y efectos en la madre y el bebé (PRiDE)

Fondo:

Riesgo de DMG y riesgo metabólico de la descendencia:

Existe una epidemia creciente de diabetes tipo 2 (T2D) en todo el mundo en todos los grupos étnicos, en particular, las personas de origen del sur de Asia. Las estrategias actuales para prevenir la DT2 se basan principalmente en la modificación de factores de riesgo como la obesidad, el estilo de vida sedentario y la alimentación saludable. Aunque esto es importante, es poco probable que tenga un gran impacto en esta epidemia en aumento, que consume una proporción significativa de los presupuestos de atención médica en todo el mundo. Parte del riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas como la DM2 y los trastornos cardiovasculares (ECV) son evidentes incluso al nacer. De hecho, investigaciones recientes sugieren que los factores que actúan durante el desarrollo temprano, incluida la restricción del crecimiento fetal y la exposición a la diabetes gestacional (DMG) en la madre, aumentan el riesgo de diabetes y obesidad en etapas posteriores de la vida. El trabajo reciente de los investigadores ha demostrado que la insuficiencia materna de vitamina B12 y la hiperhomocisteinemia, en combinación con un estado de folato materno normal/alto, se asocia con un mayor riesgo de DMG en las madres, restricción del crecimiento en el feto y adiposidad y resistencia a la insulina en las madres. los niños.

La DMG se describe como la intolerancia a la glucosa que se reconoce por primera vez en el embarazo. De manera similar a la DT2, la DMG también está aumentando a un ritmo alarmante, atribuido en parte al aumento de la edad y el peso corporal de la madre. La estimación actual es de alrededor del 4% de todos los embarazos, aunque esto podría aumentar hasta el 17% si se implementan las nuevas pautas de la IADPSG. Las mujeres que desarrollan DMG tienen un riesgo 7-8 veces mayor de T2D13 y los niños que nacen de ellas tienen un mayor riesgo de desarrollar T2D, obesidad abdominal y síndrome metabólico más adelante en la vida, lo que aumenta su riesgo de ECV en la edad adulta. Aunque los procesos etiológicos exactos de dicho aumento del riesgo no están claros, algunos de estos efectos podrían actuar a través de mecanismos epigenéticos (programación intrauterina).

El estudio de Krishnaveni et al plantea una posibilidad intrigante de una medida simple para prevenir la DMG y la DT2 futura. Se cree que la alta prevalencia de insuficiencia de B12 en la India se atribuyó al vegetarianismo. Como la mayoría de la población del Reino Unido no es vegetariana, es posible que la deficiencia de vitamina B12 sea poco probable durante el embarazo. Sin embargo, los investigadores han demostrado recientemente: a) La deficiencia de B12 no es infrecuente en mujeres en edad fértil (14 %) y mujeres embarazadas (20 % a las 16-18 semanas de embarazo) y b) la deficiencia de B12 en DMG se asocia con un IMC más alto y mayor peso al nacer en una población clínica.

Impacto psicológico de la DMG:

Las madres que se someten a pruebas de detección de DMG tienen una percepción de bienestar más baja. El diagnóstico de GDM durante el embarazo a menudo es un shock y causa una gran angustia a las futuras madres. Existe alguna evidencia de que dicha angustia mejora después del tratamiento, presumiblemente debido a la educación y el apoyo. Estos datos limitados provienen de mujeres de origen caucásico y no existen tales datos en mujeres de origen del sur de Asia.

Para confirmar estas observaciones en la población multiétnica del Reino Unido, los investigadores planean llevar a cabo un estudio de casos y controles con un poder estadístico adecuado para examinar: a) la influencia de los niveles tempranos de B12, folato y homocisteína en el embarazo (así como otros factores clínicos, bioquímicos y marcadores genéticos) sobre el riesgo de DMG y el riesgo de la descendencia de futuros trastornos metabólicos midiendo la antropometría detallada de los bebés junto con sus marcadores bioquímicos y genéticos de la sangre del cordón umbilical; yb) el impacto psicológico del diagnóstico de DMG mediante la medición de la ansiedad y la angustia mediante cuestionarios.

Hipótesis:

El desequilibrio de B12, folato y homocisteína en el embarazo temprano predice el riesgo de DMG en las madres y el riesgo metabólico de la descendencia

Plan de investigación y metodología:

Población: mujeres embarazadas que asisten a atención prenatal en el Reino Unido; Los casos serán mujeres embarazadas con fetos únicos, sin diabetes pregestacional, que son diagnosticadas de DMG durante el embarazo. Se reclutará el mismo número de madres del sur de Asia y del Cáucaso con DMG.

Intervención/Exposición: Niveles maternos de vitamina B12, folato y homocisteína en el embarazo temprano (<16 semanas de gestación) Grupo de comparación: Madres de la cohorte que no desarrollan DMG y que tienen la misma edad, paridad e IMC que los casos

Diseño del estudio:

Un estudio observacional prospectivo de casos y controles diseñado para comparar los niveles de B12, folato y homocisteína en el embarazo temprano en mujeres embarazadas que desarrollan DMG (casos) y aquellas que no (controles).

Tamaño de la muestra:

No hay datos publicados sobre la tasa de deficiencia de B12 en mujeres con DMG en el Reino Unido y existen datos limitados en mujeres caucásicas sin DMG. Los resultados preliminares del grupo de investigadores han demostrado que aproximadamente el 15 % de insuficiencia en las mujeres sin diabetes gestacional y alrededor del 20 % al 25 % en las mujeres con diabetes gestacional de origen caucásico. Para detectar una diferencia del 5 % en la prevalencia de la insuficiencia de B12 con una potencia del 90 % al nivel de significación del 5 %, se requerirán 700 GDM. Planeamos identificar 1400 controles emparejados por edad, IMC y paridad. Para lograr esto, se requerirán 4080 mujeres embarazadas en su primer trimestre durante los 2,5 años (si el 20% desarrolla DMG). Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10 % y la coincidencia de edad, paridad e IMC, se reclutarán 4500 madres embarazadas.

Plan de IMPLEMENTACION:

Se planean varios lanzamientos de estudios para aumentar la conciencia entre el público, las parteras y los médicos generales de la región. Las redes de investigación clínica (CRN) relevantes estarán involucradas desde el principio tanto para crear conciencia como para involucrarse directamente en el estudio.

La mayoría de los participantes potenciales recibirán la hoja de información del participante (PIS) cuando la partera de la comunidad los vea para su visita de reserva. La matrona evaluará su elegibilidad para el estudio y entregará el PIS si cumple con los criterios de inclusión. La matrona informará al equipo de investigación de los detalles de las madres a través de un formulario de respuesta si no tiene inconveniente en ser contactada. Luego, el equipo de investigación se comunicará con la madre y, si es posible, la visita de reclutamiento se planificará para que coincida con su reserva de muestras de sangre o su cita de escaneo de datación (generalmente alrededor de las 12 semanas de gestación) para minimizar las visitas del estudio ("Reclutamiento del equipo de investigación", ver a la derecha -lado de la mano del diagrama de flujo de reclutamiento).

En la situación en la que la matrona haya identificado a una madre que cumple los criterios de inclusión para el estudio (es decir, ella tiene factores de alto riesgo para DMG y por lo tanto es referida para un GTT), pero no se le da un PIS en la visita de reserva, el equipo de investigación se lo enviará por correo a la madre con una carta de invitación.

Comentarios de las madres en la visita de reclutamiento (es decir, escaneo de citas) sugiere que las madres habrían estado felices de participar en el estudio en la misma visita que recibieron el PIS por 4 razones principales: 1) el estudio (y el PIS) es fácil de entender; 2) pasan una cantidad significativa de tiempo esperando la cita con la partera y la ecografía durante esta visita; 3) quieren que se les tome una muestra de sangre en la misma visita (las madres se hacen un análisis de sangre de forma rutinaria como atención estándar); y 4) prefieren no volver para una visita separada. Los investigadores también creen que esto es razonable ya que se trata de un estudio no intervencionista y brinda la oportunidad de que más madres participen en el estudio. Por lo tanto, si la madre ha tenido suficiente tiempo para leer y comprender el PIS y da su consentimiento, podría ser reclutada de inmediato y realizarse análisis de sangre junto con sus análisis de sangre de rutina el mismo día. Sin embargo, si prefiere quitarle el PIS y tener más tiempo para decidir, el equipo de investigación la verá en una fecha futura. Dicha estrategia también se puede replicar en la visita de reserva comunitaria para facilitar la participación en el estudio.

A los participantes se les recopilará información demográfica básica y se realizarán mediciones antropométricas durante la visita de reclutamiento y se les pedirá que completen cuestionarios de actividad física y bienestar psicológico. Para facilitar la cumplimentación del cuestionario, siempre que sea posible, se entregarán iPads a los pacientes para que los completen. Luego recolectaremos muestras de sangre (aproximadamente 15-20 ml además de sus muestras de sangre de reserva de rutina), una muestra de orina y heces (opcional) de ellos.

Las madres tendrán su OGTT a las 24-28 semanas de gestación y se tomarán más muestras de sangre, orina y heces (opcional) en este momento para fines de estudio. Se utilizarán los criterios modificados de la OMS (1998) y NICE para diagnosticar o no la diabetes gestacional (es decir, glucosa plasmática en ayunas ≥ 6,1 mmol/l O glucosa plasmática en ayunas < 6,1 mmol/l y glucosa plasmática a las 2 horas > 7,8 mmol/l pero < 11,1 mmol/l en una prueba de tolerancia a la glucosa de 75 g). Los criterios se cambiarán si se adoptan los nuevos criterios IADPSG durante el curso del estudio (o NICE actualiza sus criterios). Se les pedirá a las madres que completen más cuestionarios de bienestar psicológico durante el tiempo de espera durante la OGTT y para las madres posteriormente diagnosticadas con DMG, cuando acudan a la clínica de diabetes prenatal.

El resto de la atención prenatal de una participante continuará en la clínica conjunta de diabetes prenatal (si se le ha diagnosticado DMG) o en la comunidad (para madres sin DMG, a menos que tenga alguna otra indicación para ser derivada al obstetra). clínica).

Todos los participantes tendrán sus partos en uno de los hospitales del NHS involucrados en el estudio. Se tomará sangre del cordón umbilical, un trozo de cordón y biopsias de placenta (alrededor de 2 cm cada una) en el momento del nacimiento, así como datos detallados del resultado neonatal y del nacimiento y una muestra de heces del bebé poco después. El contenido y la distribución de grasa corporal del bebé se medirán con la máquina 'PEAPOD'. Esta es una forma no invasiva y amigable para el bebé de medir con precisión la distribución de grasa en el bebé. Esto es opcional. Para las madres que se someten a cesáreas (por razones médicas/obstétricas), solicitaremos un consentimiento por separado para tomar una muestra de grasa abdominal y tejido muscular liso subcutáneo y miometrial. Todas las muestras obtenidas se almacenarán para futuros aislamientos de ADN.

Durante la OGTT posnatal para madres con DMG (6 semanas después del parto), se recolectarán y almacenarán muestras de sangre adicionales. Además, se entregarán cuestionarios de bienestar a todos los participantes después del parto. De 3 a 12 meses, las madres lactantes serán contactadas a través de un cuestionario postal o por teléfono.

Apéndices y resumen de la recopilación de datos adicionales:

1. Cuestionario IPAQ (actividad física) - línea de base
2. Cuestionario PhQ9 - al inicio
3. Cuestionario GAD7 - al inicio
4. Warwick - Cuestionario de bienestar de Edimburgo (WEMWBS) - línea de base, 24-28 semanas y 6 semanas después del parto durante OGTT
5. Euro-QoL: medida de calidad de vida al inicio, 24-28 semanas y 6 semanas después del parto GTT
6. Medida socioeconómica - línea de base, 24-28 semanas y 6 semanas posparto GTT
7. PSQI (cuestionario del índice de calidad del sueño de Pittsburgh)
8. Cuestionario de lactancia (post parto)