Micronutrientes na Gravidez como Fator de Risco para Diabetes e Efeitos na Mãe e no Bebê (PRiDE)

Fundo:

Risco de DMG e risco metabólico da prole:

Há uma epidemia crescente de diabetes tipo 2 (DM2) em todo o mundo em todos os grupos étnicos, em particular, pessoas de origem do sul da Ásia. As estratégias atuais para prevenir o DM2 baseiam-se principalmente na alteração de fatores de risco, como obesidade, sedentarismo e alimentação saudável. Embora isso seja importante, é improvável que tenha um grande impacto nessa epidemia crescente, que consome uma proporção significativa dos orçamentos de saúde em todo o mundo. Parte do risco de desenvolver doenças metabólicas, como diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares (DCV), são evidentes mesmo no nascimento. De fato, pesquisas recentes sugerem que fatores que atuam durante o desenvolvimento inicial, incluindo restrição do crescimento fetal e exposição à diabetes gestacional (DMG) na mãe, aumentam o risco de diabetes e obesidade na vida adulta. O trabalho recente dos investigadores mostrou que a insuficiência materna de vitamina B12 e hiper-homocisteinemia, em combinação com o estado normal/alto de folato materno, está associada a um risco aumentado de DMG nas mães, restrição de crescimento no feto e adiposidade e resistência à insulina em as crianças.

O DMG é descrito como intolerância à glicose reconhecida pela primeira vez na gravidez. Semelhante ao DM2, o DMG também está aumentando em um ritmo alarmante, atribuído em parte ao aumento da idade materna e do peso corporal. A estimativa atual é de cerca de 4% de toda a gravidez, embora isso possa aumentar para até 17% se as novas diretrizes do IADPSG forem implementadas. As mulheres que desenvolvem DMG têm um risco 7-8 vezes maior de DM213 e as crianças nascidas delas têm maior risco de desenvolver DM2, obesidade abdominal e síndrome metabólica mais tarde na vida, aumentando assim o risco de DCV na idade adulta. Embora os processos etiológicos exatos desse risco aumentado não sejam claros, alguns desses efeitos podem atuar por meio de mecanismos epigenéticos (programação intra-uterina).

O estudo de Krishnaveni et al levanta uma possibilidade intrigante de uma medida simples para prevenir DMG e futuro DM2. Acredita-se que a alta prevalência de insuficiência de vitamina B12 na Índia foi atribuída ao vegetarianismo. Como a maioria da população do Reino Unido não é vegetariana, é concebível que a deficiência de vitamina B12 seja improvável durante a gravidez. No entanto, os pesquisadores mostraram recentemente: a) a deficiência de B12 não é incomum em mulheres em idade reprodutiva (14%) e mulheres grávidas (20% entre 16-18 semanas de gravidez) e b) a deficiência de B12 no DMG está associada a um IMC mais alto e maior peso ao nascer em uma população clínica.

Impacto psicológico do DMG:

As mães que são rastreadas para GDM têm menor percepção de bem-estar. O diagnóstico de DMG durante a gravidez costuma ser um choque e causa sofrimento significativo às gestantes. Há alguma evidência de que tal angústia melhora após o tratamento, presumivelmente devido à educação e apoio. Esses dados limitados vêm de mulheres de origem caucasiana e não existem tais dados em mulheres de origem do sul da Ásia.

Para confirmar essas observações na população multiétnica do Reino Unido, os pesquisadores planejam realizar um estudo de caso-controle adequadamente desenvolvido para examinar: a) a influência dos níveis de vitamina B12, folato e homocisteína no início da gravidez (bem como outros níveis clínicos, bioquímicos e marcadores genéticos) sobre o risco de DMG e risco da prole de distúrbios metabólicos futuros, medindo a antropometria detalhada dos bebês junto com seus marcadores bioquímicos e genéticos do sangue do cordão umbilical; eb) o impacto psicológico do diagnóstico de DMG, medindo a ansiedade e angústia por meio de questionários.

Hipótese:

Desequilíbrio de B12, folato e homocisteína no início da gravidez prediz risco de DMG em mães e risco metabólico da prole

Plano de pesquisa e metodologia:

População: Mulheres grávidas que frequentam cuidados pré-natais no Reino Unido; Os casos serão mulheres grávidas com fetos únicos, sem diabetes pré-gestacional, que são diagnosticados com DMG durante a gravidez. Será recrutado um número igual de mães do sul da Ásia e caucasianas com DMG.

Intervenção/Exposição: Níveis maternos de vitamina B12, folato e homocisteína no início da gravidez (<16 semanas de gestação) Grupo de comparação: Mães da coorte que não desenvolvem DMG e são pareadas em idade, paridade e IMC aos casos

Design de estudo:

Um estudo observacional prospectivo de caso-controle projetado para comparar os níveis de B12, folato e homocisteína no início da gravidez em mulheres grávidas que desenvolvem DMG (casos) e aquelas que não o fazem (controles).

Tamanho da amostra:

Não há dados publicados sobre a taxa de deficiência de vitamina B12 em mulheres com DMG no Reino Unido e existem dados limitados em mulheres não DMG em caucasianas. Os resultados preliminares do grupo de investigadores mostraram que aproximadamente 15% de insuficiência em não-DMG e cerca de 20%-25% em mulheres DMG de origem caucasiana. Para detectar uma diferença de 5% na prevalência de insuficiência de vitamina B12 com poder de 90% no nível de significância de 5%, serão necessários 700 GDMs. Planejamos identificar 1.400 controles pareados por idade, IMC e paridade. Para conseguir isso, serão necessárias 4.080 mulheres grávidas no primeiro trimestre ao longo dos 2,5 anos (se 20% desenvolverem DMG). Permitindo uma taxa de abandono de 10% e para idade, paridade e IMC correspondentes, 4.500 mães grávidas serão recrutadas.

Plano de implementação:

Vários lançamentos de estudos estão planejados para aumentar a conscientização entre o público, parteiras e médicos de clínica geral na região. As redes de pesquisa clínica relevantes (CRNs) serão envolvidas desde o início, tanto para aumentar a conscientização quanto para o envolvimento direto no estudo.

A maioria das participantes em potencial receberá a folha de informações da participante (PIS) quando forem atendidas pela parteira da comunidade para sua consulta de agendamento. A parteira avaliará sua elegibilidade para o estudo e entregará o PIS se ela se enquadrar nos critérios de inclusão. A parteira informará a equipe de pesquisa sobre os detalhes das mães por meio de um Formulário de Resposta se ela não tiver objeções em ser contatada. A equipe de pesquisa entrará em contato com a mãe e, se possível, a visita de recrutamento será planejada para coincidir com a marcação de exames de sangue ou de datação (geralmente por volta das 12 semanas de gestação) para minimizar as visitas do estudo ('Recrutamento da equipe de pesquisa', veja à direita lado esquerdo do Fluxograma de Recrutamento).

Na situação em que uma mãe foi identificada por sua parteira como se enquadrando nos critérios de inclusão para o estudo (ou seja, ela tem fatores de alto risco para GDM e, portanto, é encaminhada para um GTT), mas não recebe um PIS na consulta de agendamento, a equipe de pesquisa o enviará por correio à mãe com uma carta-convite.

Feedback das mães na visita de recrutamento (ou seja, namoro scan) sugere que as mães teriam ficado felizes em participar do estudo na mesma visita que receberam o PIS por 4 razões principais: 1) o estudo (e o PIS) é simples de entender; 2) eles gastam uma quantidade significativa de tempo aguardando consulta de ultrassom e obstetrícia durante esta visita; 3) eles querem ter sua amostra de sangue coletada na mesma consulta (as mães fazem um exame de sangue de rotina como um cuidado padrão); e 4) preferem não voltar para uma visita separada. Os investigadores também acreditam que isso é razoável, pois este é um estudo não intervencional e oferece oportunidade para que mais mães participem do estudo. Portanto, se a mãe tiver tempo suficiente para ler e entender o PIS e der seu consentimento, ela poderá ser recrutada imediatamente e os exames de sangue feitos junto com seus exames de sangue de rotina no mesmo dia. No entanto, se ela preferir retirar o PIS e tiver mais tempo para decidir, a equipe de pesquisa a atenderá futuramente. Tal estratégia também pode ser replicada no agendamento da visita à comunidade para facilitar a participação no estudo.

Os participantes terão informações demográficas básicas coletadas e medições antropométricas feitas durante a visita de recrutamento e serão solicitados a preencher questionários de atividade física e bem-estar psicológico. Para facilitar o preenchimento do questionário, sempre que possível, os pacientes receberão iPads para completá-los. Em seguida, coletaremos amostras de sangue (aproximadamente 15-20ml, além dos sangues de reserva de rotina), uma amostra de urina e fezes (opcional).

As mães terão seu OGTT em 24-28 semanas de gestação e mais amostras de sangue, urina e fezes (opcional) serão coletadas neste momento para fins de estudo. Os critérios modificados da OMS (1998) e do NICE serão usados ​​para diagnosticar diabetes gestacional ou não (ou seja, glicose plasmática em jejum ≥ 6,1 mmol/l OU glicose plasmática em jejum < 6,1 mmol/le glicose plasmática em 2 horas > 7,8 mmol/l, mas < 11,1 mmol/l no teste de tolerância à glicose de 75 g). Os critérios serão alterados se os novos critérios do IADPSG forem adotados durante o curso do estudo (ou o NICE atualizar seus critérios). As mães serão solicitadas a preencher mais questionários de bem-estar psicológico durante o tempo de espera durante o OGTT e para mães posteriormente diagnosticadas com DMG, quando comparecerem à clínica pré-natal de diabetes.

O restante do cuidado pré-natal de uma participante continuará na clínica pré-natal-diabetes conjunta (se ela tiver sido diagnosticada com DMG) ou na comunidade (para mães não DMG, a menos que ela tenha qualquer outra indicação para ser encaminhada ao obstetra clínica).

Todas as participantes terão seus partos em um dos Hospitais do NHS envolvidos no estudo. Sangue do cordão umbilical, um pedaço de cordão e biópsias da placenta (cerca de 2 cm cada) serão coletados no momento do nascimento, bem como dados detalhados do nascimento e do resultado neonatal e uma amostra de fezes do bebê logo depois. O conteúdo e a distribuição de gordura corporal do bebê serão medidos pela máquina 'PEAPOD'. Esta é uma maneira não invasiva e amigável para bebês de medir com precisão a distribuição de gordura no bebê. Isso é opcional. Para mães submetidas a cesariana (por razões médicas/obstétricas), solicitaremos consentimento separado para colher uma amostra de gordura abdominal e subcutânea, bem como de tecido muscular liso miometrial. Todas as amostras obtidas serão armazenadas para posterior isolamento de DNA.

Durante o OGTT pós-natal para mães DMG (6 semanas após o parto), amostras de sangue adicionais serão coletadas e armazenadas. Além disso, questionários de bem-estar serão entregues a todos os participantes após o nascimento. Dos 3 aos 12 meses, as mães que amamentam serão contatadas por meio de questionário postal ou por telefone.

Apêndices e resumo da coleta de dados adicionais:

1. Questionário IPAQ (Atividade física) - linha de base
2. Questionário PhQ9 - na linha de base
3. Questionário GAD7 - na linha de base
4. Warwick - Questionário de bem-estar de Edimburgo (WEMWBS) - linha de base, 24-28 semanas e 6 semanas após o parto durante OGTT
5. Euro-QoL - Medida de qualidade de vida no início do estudo, 24-28 semanas e 6 semanas pós-parto GTT
6. Medida socioeconômica - linha de base, 24-28 semanas e 6 semanas pós-parto GTT
7. PSQI (questionário do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh)
8. Questionário de amamentação (pós-natal)