Micronutriënten tijdens de zwangerschap als risicofactor voor diabetes en effecten op moeder en baby (PRiDE)

Achtergrond:

Risico op zwangerschapsdiabetes en het metabolische risico van het nageslacht:

Er is een escalerende epidemie van diabetes type 2 (T2D) over de hele wereld in alle etnische groepen, in het bijzonder mensen van Zuid-Aziatische afkomst. De huidige strategieën voor het voorkomen van T2D berusten voornamelijk op het veranderen van risicofactoren zoals obesitas, sedentaire levensstijl en gezond eten. Hoewel dit belangrijk is, is het onwaarschijnlijk dat het een grote impact zal hebben op deze escalerende epidemie, die wereldwijd een aanzienlijk deel van de gezondheidszorgbudgetten opslokt. Een deel van het risico op het ontwikkelen van metabole ziekten zoals T2D en cardiovasculaire aandoeningen (HVZ) is al bij de geboorte duidelijk. Recent onderzoek suggereert inderdaad dat factoren die tijdens de vroege ontwikkeling werken, waaronder foetale groeibeperking en blootstelling aan zwangerschapsdiabetes (GDM) bij de moeder, het risico op diabetes en obesitas op latere leeftijd verhogen. Het recente werk van de onderzoekers heeft aangetoond dat vitamine B12-insufficiëntie bij de moeder en hyperhomocysteïnemie, in combinatie met een normale/hoge folaatstatus bij de moeder, geassocieerd is met een verhoogd risico op zwangerschapsdiabetes bij de moeder, groeivertraging bij de foetus en adipositas en insulineresistentie bij de moeder. de kinderen.

GDM wordt beschreven als glucose-intolerantie die voor het eerst werd herkend tijdens de zwangerschap. Net als bij T2D neemt GDM ook in een alarmerend tempo toe, deels toegeschreven aan de toenemende leeftijd en het lichaamsgewicht van de moeder. De huidige schatting is ongeveer 4% van alle zwangerschappen, hoewel dit kan oplopen tot maar liefst 17% als de nieuwe IADPSG-richtlijnen worden geïmplementeerd. Vrouwen die zwangerschapsdiabetes ontwikkelen, lopen een 7-8 keer hoger risico op T2D13 en de kinderen die bij hen geboren worden, lopen een hoger risico om later in hun leven T2D, abdominale obesitas en metabool syndroom te ontwikkelen, waardoor hun risico op HVZ op volwassen leeftijd toeneemt. Hoewel de exacte etiologische processen van een dergelijk verhoogd risico niet duidelijk zijn, kunnen sommige van deze effecten werken via epigenetische mechanismen (intra-uteriene programmering).

De studie van Krishnaveni et al werpt een intrigerende mogelijkheid op voor een eenvoudige maatregel om GDM en toekomstige T2D te voorkomen. Er wordt aangenomen dat de hoge prevalentie van B12-insufficiëntie in India werd toegeschreven aan vegetarisme. Aangezien de meerderheid van de Britse bevolking niet-vegetarisch is, is het denkbaar dat een B12-tekort tijdens de zwangerschap onwaarschijnlijk is. De onderzoekers hebben echter onlangs aangetoond: a) B12-tekort is niet ongebruikelijk bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (14%) en zwangere vrouwen (20% bij 16-18 weken zwangerschap) en b) B12-tekort bij GDM wordt geassocieerd met een hogere BMI en een hoger geboortegewicht in een kliniekpopulatie.

Psychologische impact van GDM:

Moeders die worden gescreend op zwangerschapsdiabetes hebben een lager ervaren welbevinden. De diagnose van zwangerschapsdiabetes tijdens de zwangerschap komt vaak als een schok en veroorzaakt veel leed bij aanstaande moeders. Er zijn aanwijzingen dat dergelijk leed na behandeling verbetert, vermoedelijk als gevolg van onderwijs en ondersteuning. Deze beperkte gegevens zijn afkomstig van vrouwen van blanke afkomst en dergelijke gegevens bestaan ​​niet bij vrouwen van Zuid-Aziatische afkomst.

Om deze waarnemingen in de multi-etnische bevolking van het Verenigd Koninkrijk te bevestigen, zijn de onderzoekers van plan een voldoende krachtige case-control studie uit te voeren om het volgende te onderzoeken: a) de invloed van B12-, foliumzuur- en homocysteïnespiegels in de vroege zwangerschap (evenals andere klinische, biochemische en genetische markers) over het risico van zwangerschapsdiabetes en het risico van nakomelingen op toekomstige stofwisselingsstoornissen door gedetailleerde antropometrie van de baby's te meten samen met hun biochemische en genetische markers uit het navelstrengbloed; en b) de psychologische impact van de diagnose van GDM door de angst en angst te meten door middel van vragenlijsten.

Hypothese:

Onevenwichtigheid van B12, foliumzuur en homocysteïne in de vroege zwangerschap voorspelt het risico op zwangerschapsdiabetes bij moeders en het metabolische risico van nakomelingen

Onderzoeksplan en methodologie:

Bevolking: Zwangere vrouwen die prenatale zorg bijwonen in het VK; Gevallen zijn zwangere vrouwen die een enkele foetus dragen, zonder pre-zwangerschapsdiabetes, bij wie tijdens de zwangerschap de diagnose GDM wordt gesteld. Er zal een gelijk aantal Zuid-Aziatische en blanke moeders met GDM worden aangeworven.

Interventie/blootstelling: vitamine B12-, foliumzuur- en homocysteïnespiegels van de moeder tijdens de vroege zwangerschap (<16 weken zwangerschap) Vergelijkingsgroep: moeders uit het cohort die geen zwangerschapsdiabetes ontwikkelen en qua leeftijd, pariteit en BMI overeenkomen met de gevallen

Studieontwerp:

Een prospectieve observationele case-control studie ontworpen om de B12-, foliumzuur- en homocysteïnespiegels tijdens de vroege zwangerschap te vergelijken bij zwangere vrouwen die GDM ontwikkelen (gevallen) en degenen die dat niet doen (controles).

Steekproefgrootte:

Er zijn geen gepubliceerde gegevens over het percentage B12-deficiëntie bij GDM-vrouwen in het VK en er zijn beperkte gegevens over niet-GDM-vrouwen bij Kaukasiërs. Voorlopige resultaten van de onderzoeksgroep hebben aangetoond dat ongeveer 15% insufficiëntie is bij niet-GDM en ongeveer 20%-25% bij GDM-vrouwen van blanke afkomst. Om een ​​verschil van 5% in de prevalentie van B12-insufficiëntie met 90% power op het significantieniveau van 5% te detecteren, zijn 700 GDM's nodig. We zijn van plan om 1400 controles te identificeren die overeenkomen met leeftijd, BMI en pariteit. Om dit te bereiken, zullen 4080 zwangere vrouwen nodig zijn in hun eerste trimester gedurende de 2,5 jaar (als 20% GDM ontwikkelt). Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10% en voor het matchen van leeftijd, pariteit en BMI zullen 4500 zwangere moeders worden aangeworven.

Implementatieplan:

Er zijn verschillende lanceringen van onderzoeken gepland om het publiek, vroedvrouwen en huisartsen in de regio te sensibiliseren. De relevante klinische onderzoeksnetwerken (CRN's) zullen vanaf het begin worden betrokken, zowel om het bewustzijn te vergroten als voor directe betrokkenheid bij het onderzoek.

De meeste potentiële deelnemers krijgen het deelnemersinformatieblad (PIS) wanneer ze door de wijkverloskundige worden gezien voor hun boekingsbezoek. De verloskundige beoordeelt of ze in aanmerking komen voor het onderzoek en deelt de PIS uit als ze voldoen aan de inclusiecriteria. De verloskundige deelt de gegevens van de moeder door aan het onderzoeksteam via een antwoordformulier als ze geen bezwaar heeft om benaderd te worden. Het onderzoeksteam neemt dan contact op met de moeder en indien mogelijk zal het rekruteringsbezoek worden gepland om samen te vallen met haar afspraak voor het boeken van bloedafnames of een afspraak voor het maken van een afspraak (meestal rond 12 weken zwangerschap) om de onderzoeksbezoeken te minimaliseren ('Research Team Recruitment', zie rechts -kant van Recruitment Flow chart).

In de situatie waarin een moeder door haar vroedvrouw is geïdentificeerd als een moeder die voldoet aan de inclusiecriteria voor het onderzoek (d.w.z. zij heeft risicofactoren voor GDM en wordt daarom doorverwezen voor een GTT), maar krijgt bij het boekingsbezoek geen PIS mee, dan stuurt het onderzoeksteam deze per post naar de moeder met een uitnodigingsbrief.

Feedback van de moeders tijdens het wervingsbezoek (d.w.z. dating scan) suggereert dat de moeders om 4 belangrijke redenen graag hadden willen deelnemen aan het onderzoek tijdens hetzelfde bezoek als het ontvangen van het PIS: 1) het onderzoek (en het PIS) is eenvoudig te begrijpen; 2) ze besteden tijdens dit bezoek veel tijd aan het wachten op de afspraak met de scan en de verloskundige; 3) ze willen dat hun bloed wordt afgenomen tijdens hetzelfde bezoek (moeders laten routinematig bloed afnemen); en 4) ze komen liever niet terug voor een apart bezoek. De onderzoekers zijn ook van mening dat dit redelijk is, aangezien dit een niet-interventionele studie is en meer moeders de mogelijkheid biedt om aan de studie deel te nemen. Dus als de moeder genoeg tijd heeft gehad om de PIS te lezen en te begrijpen en toestemming geeft, kan ze meteen worden gerekruteerd en bloedonderzoeken worden gedaan samen met haar routinematige bloedafnames op dezelfde dag. Als ze er echter de voorkeur aan geeft de PIS weg te nemen en meer tijd te hebben om te beslissen, zal het onderzoeksteam haar op een later tijdstip ontmoeten. Een dergelijke strategie kan ook worden herhaald tijdens het boekingsbezoek van de gemeenschap om deelname aan het onderzoek te vergemakkelijken.

De deelnemers zullen demografische basisinformatie verzamelen en antropometrische metingen laten uitvoeren tijdens het rekruteringsbezoek en worden gevraagd om vragenlijsten over fysieke activiteit en psychologisch welzijn in te vullen. Om het invullen van de vragenlijst te vergemakkelijken, krijgen patiënten waar mogelijk iPads om ze in te vullen. We zullen dan bloedmonsters verzamelen (ongeveer 15-20 ml naast hun routineboekingsbloed), een urine- en ontlastingsmonster (optioneel) van hen.

Moeders krijgen hun OGTT na 24-28 weken zwangerschap en er zullen op dit moment verdere bloed-, urine- en ontlastingsmonsters (optioneel) worden genomen voor studiedoeleinden. Gewijzigde criteria van de WHO (1998) en NICE zullen worden gebruikt om al dan niet zwangerschapsdiabetes te diagnosticeren (d.w.z. nuchtere plasmaglucose ≥ 6,1 mmol/l OF nuchtere plasmaglucose < 6,1 mmol/l en 2 uur plasmaglucose > 7,8 mmol/l maar < 11,1 mmol/l op 75 g glucosetolerantietest). De criteria zullen worden gewijzigd als de nieuwe IADPSG-criteria in de loop van het onderzoek worden aangenomen (of als NICE de criteria bijwerkt). De moeders zullen worden gevraagd om verdere vragenlijsten over psychisch welzijn in te vullen tijdens de wachttijd tijdens de OGTT en voor moeders die later de diagnose GDM krijgen, wanneer ze naar de prenatale diabeteskliniek gaan.

De rest van de prenatale zorg van een deelnemer gaat dan door in de gezamenlijke prenatale-diabeteskliniek (als bij haar de diagnose GDM is gesteld) of in de gemeenschap (voor niet-GDM-moeders, tenzij ze een andere indicatie heeft om naar de verloskundige te worden verwezen). kliniek).

Alle deelnemers zullen hun bevalling krijgen in een van de NHS-ziekenhuizen die bij het onderzoek betrokken zijn. Navelstrengbloed, een stuk navelstreng en placentabiopten (elk ongeveer 2 cm) zullen worden genomen op het moment van de geboorte, evenals gedetailleerde geboorte- en neonatale uitkomstgegevens en een ontlastingsmonster van de baby kort daarna. Het lichaamsvetgehalte en de verdeling van het lichaamsvet van de baby worden gemeten door de 'PEAPOD'-machine. Dit is een niet-invasieve, babyvriendelijke manier om nauwkeurig de vetverdeling bij de baby te meten. Dit is optioneel. Voor moeders die een keizersnede ondergaan (om medische/verloskundige redenen), zullen we apart toestemming vragen voor het afnemen van een monster van buikvet en onderhuids en myometrium glad spierweefsel. Alle verkregen monsters worden opgeslagen voor toekomstige DNA-isolatie.

Tijdens de postnatale OGTT voor GDM-moeders (6 weken na de bevalling) worden extra bloedmonsters afgenomen en bewaard. Ook zullen postnatale welzijnsvragenlijsten aan alle deelnemers worden verstrekt. Van 3 tot 12 maanden wordt contact opgenomen met moeders die borstvoeding geven via een vragenlijst per post of via de telefoon.

Bijlagen en samenvatting aanvullende gegevensverzameling:

1. IPAQ-vragenlijst (lichamelijke activiteit) - basislijn
2. PhQ9-vragenlijst - bij baseline
3. GAD7-vragenlijst - bij baseline
4. Warwick - Edinburgh welzijnsvragenlijst (WEMWBS) - basislijn, 24-28 weken en 6 weken postpartum tijdens OGTT
5. Euro-QoL - Quality of Life-meting bij baseline, 24-28 weken en 6 weken postpartum GTT
6. Sociaal-economische maatstaf - baseline, 24-28 weken en 6 weken postpartum GTT
7. PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index-vragenlijst)
8. Vragenlijst borstvoeding (postnataal)