Micronutrienti in gravidanza come fattore di rischio per il diabete ed effetti su madre e bambino (PRiDE)

Sfondo:

Rischio di GDM e rischio metabolico della prole:

C'è un'escalation epidemica di diabete di tipo 2 (T2D) in tutto il mondo in tutti i gruppi etnici, in particolare nelle persone di origine dell'Asia meridionale. Le attuali strategie per prevenire il T2D si basano principalmente sull'alterazione dei fattori di rischio come l'obesità, lo stile di vita sedentario e un'alimentazione sana. Sebbene questo sia importante, è improbabile che abbia un grande impatto su questa crescente epidemia, che consuma una parte significativa dei budget sanitari, in tutto il mondo. Alcuni dei rischi di sviluppare malattie metaboliche come T2D e disturbi cardiovascolari (CVD) sono evidenti anche alla nascita. In effetti, ricerche recenti suggeriscono che i fattori che agiscono durante lo sviluppo iniziale, tra cui la restrizione della crescita fetale e l'esposizione al diabete gestazionale (GDM) nella madre, aumentano il rischio di diabete e obesità in età avanzata. Il recente lavoro dei ricercatori ha dimostrato che l'insufficienza materna di vitamina B12 e l'iperomocisteinemia, in combinazione con uno stato di folato materno normale/alto, è associata ad un aumentato rischio di GDM nelle madri, restrizione della crescita nel feto e adiposità e insulino-resistenza nel i bambini.

Il GDM è descritto come intolleranza al glucosio riconosciuta per la prima volta in gravidanza. Simile al T2D, anche il GDM sta aumentando a un ritmo allarmante, attribuito in parte all'aumento dell'età materna e del peso corporeo. La stima attuale è di circa il 4% di tutte le gravidanze, anche se questo potrebbe aumentare fino al 17% se verranno implementate le nuove linee guida IADPSG. Le donne che sviluppano GDM hanno un rischio 7-8 volte più elevato di T2D13 e i bambini nati da loro hanno un rischio più elevato di sviluppare T2D, obesità addominale e sindrome metabolica più avanti nella vita, aumentando così il rischio di CVD in età adulta. Sebbene gli esatti processi eziologici di tale aumento del rischio non siano chiari, alcuni di questi effetti potrebbero agire attraverso meccanismi epigenetici (programmazione intrauterina).

Lo studio di Krishnaveni et al solleva un'intrigante possibilità di una semplice misura per prevenire il GDM e il futuro T2D. Si ritiene che l'elevata prevalenza dell'insufficienza di vitamina B12 in India sia stata attribuita al vegetarismo. Poiché la maggior parte della popolazione del Regno Unito non è vegetariana, è plausibile che la carenza di vitamina B12 sia improbabile durante la gravidanza. Tuttavia, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che: a) la carenza di vitamina B12 non è rara nelle donne in età fertile (14%) e nelle donne in gravidanza (20% a 16-18 settimane di gravidanza) e b) la carenza di vitamina B12 nel GDM è associata a un BMI più elevato e peso alla nascita più elevato in una popolazione clinica.

Impatto psicologico del GDM:

Le madri sottoposte a screening per GDM hanno un benessere percepito inferiore. La diagnosi di GDM durante la gravidanza spesso si presenta come uno shock e causa un notevole disagio alle future mamme. Ci sono alcune prove che tale disagio migliora dopo il trattamento, presumibilmente a causa dell'istruzione e del supporto. Questi dati limitati provengono da donne di origine caucasica e non esistono dati simili nelle donne di origine dell'Asia meridionale.

Per confermare queste osservazioni nella popolazione multietnica del Regno Unito, i ricercatori prevedono di condurre uno studio caso-controllo adeguatamente potenziato per esaminare: a) l'influenza dei livelli precoci di gravidanza di B12, folati e omocisteina (così come altri livelli clinici, biochimici e marcatori genetici) sul rischio di GDM e sul rischio della prole di futuri disordini metabolici misurando l'antropometria dettagliata dei bambini insieme ai loro marcatori biochimici e genetici dal sangue del cordone ombelicale; e b) l'impatto psicologico della diagnosi di GDM misurando l'ansia e il disagio mediante questionari.

Ipotesi:

Lo squilibrio di B12, folato e omocisteina all'inizio della gravidanza predice il rischio di GDM nelle madri e il rischio metabolico della prole

Piano e metodologia della ricerca:

Popolazione: donne incinte che si sottopongono a cure prenatali nel Regno Unito; I casi saranno donne gravide portatrici di feti singleton, senza diabete pre-gestazionale, a cui viene diagnosticato il GDM durante la gravidanza. Verrà reclutato un numero uguale di madri dell'Asia meridionale e caucasiche con GDM.

Intervento/Esposizione: livelli materni di vitamina B12, folato e omocisteina all'inizio della gravidanza (<16 settimane di gestazione) Gruppo di confronto: madri della coorte che non sviluppano GDM e sono abbinate per età, parità e indice di massa corporea ai casi

Disegno dello studio:

Uno studio prospettico osservazionale caso-controllo progettato per confrontare i livelli di vitamina B12, folato e omocisteina all'inizio della gravidanza nelle donne in gravidanza che sviluppano GDM (casi) e quelle che non lo fanno (controlli).

Misura di prova:

Non ci sono dati pubblicati sul tasso di carenza di vitamina B12 nelle donne GDM nel Regno Unito ed esistono dati limitati nelle donne non GDM nelle donne caucasiche. I risultati preliminari del gruppo dei ricercatori hanno mostrato che circa il 15% di insufficienza nelle donne non GDM e circa il 20% -25% nelle donne GDM di origine caucasica. Per rilevare una differenza del 5% nella prevalenza dell'insufficienza di vitamina B12 con una potenza del 90% al livello di significatività del 5%, saranno necessari 700 GDM. Prevediamo di identificare 1400 controlli abbinati per età, BMI e parità. Per raggiungere questo obiettivo, saranno necessarie 4080 donne incinte nel loro primo trimestre oltre i 2,5 anni (se il 20% sviluppa GDM). Tenendo conto di un tasso di abbandono del 10% e per età, parità e indice di massa corporea corrispondente, verranno reclutate 4500 madri incinte.

Piano di attuazione:

Sono previsti diversi lanci di studio per sensibilizzare il pubblico, le ostetriche ei medici generici della regione. Le relative reti di ricerca clinica (CRN) saranno coinvolte fin dall'inizio sia per aumentare la consapevolezza che per il coinvolgimento diretto nello studio.

Alla maggior parte dei potenziali partecipanti verrà fornito il foglio informativo del partecipante (PIS) quando vengono visti per la loro visita di prenotazione dall'ostetrica della comunità. L'ostetrica valuterà la loro ammissibilità allo studio e consegnerà il PIS se soddisfano i criteri di inclusione. L'ostetrica informerà il gruppo di ricerca dei dettagli delle madri tramite una scheda di risposta se non ha obiezioni a essere contattata. Il gruppo di ricerca contatterà quindi la madre e, se possibile, la visita di reclutamento sarà pianificata in modo da coincidere con la sua prenotazione di esami del sangue o con l'appuntamento per la scansione della datazione (di solito intorno alle 12 settimane di gestazione) per ridurre al minimo le visite di studio ("Reclutamento del gruppo di ricerca", vedi a destra -a lato del diagramma di flusso di reclutamento).

Nella situazione in cui una madre è stata identificata dalla sua ostetrica come adatta ai criteri di inclusione per lo studio (es. ha fattori di rischio elevato per GDM ed è quindi indirizzata a GTT), ma non riceve un PIS alla visita di prenotazione, il team di ricerca lo invierà per posta alla madre con una lettera di invito.

Feedback delle madri durante la visita di reclutamento (ad es. incontri scan) suggerisce che le madri sarebbero state felici di partecipare allo studio alla stessa visita in cui ricevevano il PIS per 4 motivi principali: 1) lo studio (e il PIS) è semplice da capire; 2) trascorrono una notevole quantità di tempo in attesa della scansione e dell'appuntamento con l'ostetrica durante questa visita; 3) vogliono che il loro campione di sangue venga prelevato durante la stessa visita (le madri hanno un esame del sangue di routine come cura standard); e 4) preferiscono non tornare per una visita separata. Gli investigatori ritengono inoltre che ciò sia ragionevole in quanto si tratta di uno studio non interventistico e offre l'opportunità a più madri di partecipare allo studio. Pertanto, se la madre ha avuto abbastanza tempo per leggere e comprendere il PIS e fornisce il consenso, potrebbe essere reclutata immediatamente e gli esami del sangue eseguiti insieme ai suoi sangue di routine lo stesso giorno. Tuttavia, se preferisce togliere il PIS e avere più tempo per decidere, il team di ricerca la vedrà in una data futura. Tale strategia può essere replicata anche nella visita di prenotazione della comunità per facilitare la partecipazione allo studio.

I partecipanti riceveranno informazioni demografiche di base raccolte e misurazioni antropometriche effettuate durante la visita di reclutamento e verrà chiesto di compilare questionari sull'attività fisica e sul benessere psicologico. Per facilitare la facilità di compilazione del questionario, ove possibile ai pazienti verranno forniti iPad per compilarli. Raccoglieremo quindi campioni di sangue (circa 15-20 ml in aggiunta al loro sangue di prenotazione di routine), un campione di urina e feci (facoltativo) da loro.

Le madri avranno il loro OGTT a 24-28 settimane di gestazione e in questo momento verranno prelevati ulteriori campioni di sangue, urina e feci (opzionali) a scopo di studio. I criteri modificati dell'OMS (1998) e del NICE saranno utilizzati per diagnosticare o meno il diabete gestazionale (ad es. glicemia plasmatica a digiuno ≥ 6,1 mmol/l OPPURE glicemia plasmatica a digiuno < 6,1 mmol/l e glicemia plasmatica a 2 ore > 7,8 mmol/l ma < 11,1 mmol/l nel test di tolleranza al glucosio da 75 g). I criteri verranno modificati se i nuovi criteri IADPSG vengono adottati durante il corso dello studio (o il NICE aggiorna i propri criteri). Alle madri verrà chiesto di compilare ulteriori questionari sul benessere psicologico durante il periodo di attesa durante l'OGTT e per le madri successivamente diagnosticate con GDM, quando si recheranno all'ambulatorio prenatale-diabetico.

Il resto dell'assistenza prenatale di una partecipante proseguirà poi nella clinica congiunta prenatale-diabete (se le è stato diagnosticato il GDM) o in comunità (per le madri non GDM, a meno che non abbia altre indicazioni da indirizzare all'ostetrico clinica).

Tutti i partecipanti avranno le loro consegne in uno degli Ospedali NHS coinvolti nello studio. Al momento della nascita verranno prelevati sangue cordonale, un pezzo di cordone e biopsie placentari (circa 2 cm ciascuna), nonché dati dettagliati sulla nascita e sull'esito neonatale e poco dopo un campione di feci del bambino. Il contenuto e la distribuzione del grasso corporeo del bambino saranno misurati dalla macchina "PEAPOD". Questo è un modo non invasivo e adatto ai bambini per misurare con precisione la distribuzione del grasso nel bambino. Questo è facoltativo. Per le madri che si sottopongono a taglio cesareo (per ragioni mediche/ostetriche), chiederemo un consenso separato per prelevare un campione di tessuto adiposo addominale e sottocutaneo e della muscolatura liscia miometriale. Tutti i campioni ottenuti verranno conservati per il futuro isolamento del DNA.

Durante l'OGTT postnatale per le madri GDM (6 settimane dopo il parto) verranno raccolti e conservati ulteriori campioni di sangue. Inoltre, i questionari sul benessere verranno distribuiti a tutti i partecipanti dopo la nascita. Da 3 a 12 mesi, le madri che allattano saranno contattate tramite questionario postale o per telefono.

Appendici e sintesi della raccolta di ulteriori dati:

1. Questionario IPAQ (attività fisica) - baseline
2. Questionario PhQ9 - al basale
3. Questionario GAD7 - al basale
4. Warwick - Questionario sulla salute di Edimburgo (WEMWBS) - basale, 24-28 settimane e 6 settimane dopo il parto durante l'OGTT
5. Euro-QoL - Misura della qualità della vita al basale, 24-28 settimane e 6 settimane dopo il parto GTT
6. Misura socio-economica - basale, 24-28 settimane e 6 settimane dopo il parto GTT
7. PSQI (questionario sull'indice di qualità del sonno di Pittsburgh)
8. Questionario sull'allattamento al seno (post natale)