妊娠期微量营养素作为糖尿病的危险因素及其对母婴的影响 (PRiDE)

背景：

GDM风险和后代代谢风险：

2 型糖尿病 (T2D) 的流行在全世界各族群中不断升级，尤其是南亚裔人群。 目前预防 T2D 的策略主要依赖于改变危险因素，例如肥胖、久坐不动的生活方式和健康饮食。 尽管这很重要，但它不太可能对这种不断升级的流行病产生重大影响，这种流行病消耗了全世界很大一部分医疗保健预算。 即使在出生时，患 T2D 和心血管疾病 (CVD) 等代谢性疾病的一些风险也是显而易见的。 事实上，最近的研究表明，在早期发育过程中起作用的因素，包括胎儿生长受限和母亲患妊娠糖尿病 (GDM)，会增加晚年患糖尿病和肥胖的风险。 研究人员最近的研究表明，母亲维生素 B12 不足和高同型半胱氨酸血症，加上正常/高母亲叶酸状态，与母亲 GDM 风险增加、胎儿生长受限以及肥胖和胰岛素抵抗有关。这些孩子。

GDM 被描述为在怀孕期间首次发现的葡萄糖耐受不良。 与 T2D 类似，GDM 也以惊人的速度增加，部分原因是产妇年龄和体重的增加。 目前的估计约为所有怀孕的 4%，但如果实施新的 IADPSG 指南，这一比例可能会增加到 17%。 患有 GDM 的女性患 T2D13 的风险高 7-8 倍，她们所生的孩子在以后的生活中患 T2D、腹部肥胖和代谢综合征的风险更高，从而增加了她们成年后患 CVD 的风险。 虽然这种风险增加的确切病因学过程尚不清楚，但其中一些影响可能通过表观遗传机制（子宫内编程）起作用。

Krishnaveni 等人的研究为一种预防 GDM 和未来 T2D 的简单措施提出了一种有趣的可能性。 据信，印度 B12 缺乏症的高患病率归因于素食主义。 由于大多数英国人都是非素食者，因此可以想象，怀孕期间不太可能缺乏维生素 B12。 然而，研究人员最近表明：a) B12 缺乏症在育龄妇女 (14%) 和孕妇（20% 怀孕 16-18 周）中并不少见，b) GDM 中 B12 缺乏症与较高的 BMI 相关和临床人群中较高的出生体重。

GDM 的心理影响：

接受 GDM 筛查的母亲的幸福感较低。 怀孕期间 GDM 的诊断常常令人震惊，并给准妈妈带来极大的痛苦。 有一些证据表明，这种痛苦在治疗后有所改善，这可能是由于教育和支持。 这些有限的数据来自高加索血统的女性，而在南亚血统的女性中不存在此类数据。

为了在英国多民族人群中证实这些观察结果，研究人员计划开展一项充分有力的病例对照研究，以检查：a) 早孕 B12、叶酸和同型半胱氨酸水平（以及其他临床、生化和遗传标记）通过测量婴儿的详细人体测量以及来自脐带血的生化和遗传标记，了解 GDM 的风险和后代未来代谢紊乱的风险； b) 通过问卷测量焦虑和痛苦对 GDM 诊断的心理影响。

假设：

早孕期 B12、叶酸和同型半胱氨酸失衡预示着母亲 GDM 风险和后代代谢风险

研究计划和方法：

人口：在英国接受产前检查的孕妇；病例将是怀有单胎胎儿的孕妇，她们没有孕前糖尿病，但在怀孕期间被诊断患有 GDM。 将招募同等数量的患有 GDM 的南亚和白种人母亲。

干预/暴露：孕早期（<16 周妊娠）母亲维生素 B12、叶酸和同型半胱氨酸水平 比较组：队列中未发生 GDM 且年龄、胎次和 BMI 与病例匹配的母亲

学习规划：

一项前瞻性观察性病例对照研究，旨在比较发生 GDM 的孕妇（病例）和未发生 GDM 的孕妇（对照）的早孕 B12、叶酸和同型半胱氨酸水平。

样本量：

没有关于英国 GDM 女性维生素 B12 缺乏率的公开数据，白种人非 GDM 女性的数据有限。 研究人员小组的初步结果表明，非 GDM 患者约有 15% 的机能不全，白种人的 GDM 妇女约有 20%-25% 机能不全。 要在 5% 的显着性水平下以 90% 的功效检测 B12 不足患病率的 5% 差异，将需要 700 个 GDM。 我们计划确定 1400 个与年龄、BMI 和胎次相匹配的对照。 为实现这一目标，在 2.5 年的头三个月内需要 4080 名孕妇（如果 20% 的人发展为 GDM）。 考虑到 10% 的辍学率和年龄、胎次和 BMI 匹配，将招募 4500 名孕妇。

实施计划：

计划开展多项研究，以提高该地区公众、助产士和全科医生的认识。 相关的临床研究网络 (CRN) 将从一开始就参与进来，以提高认识并直接参与研究。

大多数潜在参与者在接受社区助产士预约访问时会收到参与者信息表 (PIS)。 助产士将评估他们是否有资格参加研究，如果他们符合纳入标准，则会分发 PIS。 如果助产士不反对联系，她会通过回条将母亲的详细信息告知研究团队。 然后，研究团队将联系母亲，如果可能，招募访问将计划与她预约血液或约会扫描约会（通常在妊娠 12 周左右）同时进行，以尽量减少研究访问（“研究团队招募”，见右图- 招聘流程图的手边）。

在助产士确定母亲符合研究纳入标准的情况下（即 她有 GDM 的高风险因素，因此被转诊进行 GTT），但在预约访问时未获得 PIS，研究团队将通过邀请函将其邮寄给母亲。

招聘访问中母亲的反馈（即 约会扫描）表明，母亲们很乐意在接受 PIS 的同一次访问中参加研究，主要原因有 4 个：1）研究（和 PIS）简单易懂； 2) 他们在这次就诊期间花费了大量时间等待扫描和助产士预约； 3) 她们希望在同一次就诊时采集血样（母亲们定期进行血液检查作为标准护理）；和 4) 他们不愿意单独回来访问。 研究人员也认为这是合理的，因为这是一项非干预性研究，并为更多母亲参与研究提供了机会。 因此，如果母亲有足够的时间阅读和理解 PIS 并表示同意，则可以立即招募她，并在同一天与她的常规血液一起进行血液测试。 但是，如果她更愿意带走 PIS 并有更多时间做出决定，研究团队将在未来的某个日期与她会面。 这种策略也可以在社区预约访问中复制，以促进参与研究。

参与者将在招聘访问期间收集基本的人口统计信息并进行人体测量，并被要求填写身体活动和心理健康问卷。 为了便于填写问卷，我们会尽可能为患者提供 iPad 以完成问卷。 然后，我们将从他们那里采集血液样本（除了他们的常规预约血液外，大约 15-20 毫升）、尿液和粪便样本（可选）。

母亲将在妊娠 24-28 周进行 OGTT，此时将进一步采集血液、尿液和粪便（可选）样本用于研究目的。 修改后的 WHO (1998) 和 NICE 标准将用于诊断是否患有妊娠糖尿病（即 空腹血糖 ≥ 6.1 mmol/l 或空腹血糖 < 6.1 mmol/l 和 2 小时血糖 > 7.8 mmol/l 但在 75g 葡萄糖耐量试验中 < 11.1 mmol/l）。 如果在研究过程中采用新的 IADPSG 标准（或 NICE 更新其标准），则标准将发生变化。 母亲将被要求在 OGTT 期间的等待时间内填写进一步​​的心理健康问卷，以及随后被诊断患有 GDM 的母亲在前往产前糖尿病门诊时填写进一步​​的心理健康问卷。

参与者的其余产前护理将在联合产前-糖尿病诊所（如果她被诊断患有 GDM）或在社区（对于非 GDM 母亲，除非她有任何其他迹象表明需要转诊至产科）进行诊所）。

所有参与者都将在参与研究的 NHS 医院之一分娩。 脐带血、一段脐带和胎盘活检（每片约 2 厘米）将在出生时采集，以及详细的出生和新生儿结果数据以及不久后婴儿的粪便样本。 婴儿的体脂含量和分布将由“PEAPOD”机器测量。 这是一种非侵入性、对婴儿友好的准确测量婴儿脂肪分布的方法。 这是可选的。 对于进行剖腹产手术的母亲（出于医学/产科原因），我们将征求单独的同意，以采集腹部脂肪和皮下组织以及子宫肌层平滑肌组织样本。 所有获得的样本都将被储存以备将来的 DNA 分离之用。

在 GDM 母亲的产后 OGTT 期间（产后 6 周），将收集并储存额外的血样。 此外，还将向所有产后参与者发放幸福问卷。 从 3 到 12 个月，将通过邮寄问卷或电话联系母乳喂养的母亲。

附加数据收集的附录和摘要：

1. IPAQ（身体活动）问卷 - 基线
2. PhQ9 问卷 - 基线
3. GAD7 问卷 - 基线
4. Warwick - Edinburgh well being questionnaire (WEMWBS) - OGTT 期间的基线、24-28 周和产后 6 周
5. Euro-QoL - 基线、24-28 周和产后 6 周 GTT 的生活质量测量
6. 社会经济指标——基线、24-28 周和产后 6 周 GTT
7. PSQI（匹兹堡睡眠质量指数问卷）
8. 母乳喂养问卷（产后）