Mikronährstoffe in der Schwangerschaft als Risikofaktor für Diabetes und Auswirkungen auf Mutter und Kind (PRiDE)

Hintergrund:

GDM-Risiko und metabolisches Risiko der Nachkommen:

Es gibt weltweit eine eskalierende Epidemie von Typ-2-Diabetes (T2D) in allen ethnischen Gruppen, insbesondere bei Menschen südasiatischer Herkunft. Aktuelle Strategien zur Vorbeugung von T2D beruhen hauptsächlich auf der Veränderung von Risikofaktoren wie Fettleibigkeit, sitzender Lebensweise und gesunder Ernährung. Obwohl dies wichtig ist, wird es wahrscheinlich keinen großen Einfluss auf diese eskalierende Epidemie haben, die weltweit einen erheblichen Teil der Gesundheitsbudgets verschlingt. Ein Teil des Risikos, Stoffwechselerkrankungen wie T2D und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) zu entwickeln, ist bereits bei der Geburt offensichtlich. In der Tat deuten neuere Forschungsergebnisse darauf hin, dass Faktoren, die während der frühen Entwicklung wirken, einschließlich der Einschränkung des fötalen Wachstums und der Exposition gegenüber Schwangerschaftsdiabetes (GDM) bei der Mutter, das Diabetes- und Fettleibigkeitsrisiko im späteren Leben erhöhen. Die jüngsten Arbeiten der Forscher haben gezeigt, dass eine mütterliche Vitamin-B12-Insuffizienz und Hyperhomocysteinämie in Kombination mit einem normalen/hohen mütterlichen Folatstatus mit einem erhöhten GDM-Risiko bei den Müttern, Wachstumseinschränkungen beim Fötus sowie Adipositas und Insulinresistenz verbunden sind die Kinder.

GDM wird als Glukoseintoleranz bezeichnet, die erstmals in der Schwangerschaft erkannt wird. Ähnlich wie bei T2D nimmt auch GDM mit alarmierender Geschwindigkeit zu, was teilweise auf das zunehmende Alter und Körpergewicht der Mutter zurückzuführen ist. Die aktuelle Schätzung liegt bei etwa 4 % aller Schwangerschaften, obwohl diese Zahl auf bis zu 17 % steigen könnte, wenn die neuen IADPSG-Richtlinien umgesetzt werden. Frauen, die GDM entwickeln, haben ein 7- bis 8-mal höheres Risiko für T2D13, und die von ihnen geborenen Kinder haben ein höheres Risiko, später im Leben T2D, abdominale Adipositas und metabolisches Syndrom zu entwickeln, wodurch sich ihr Risiko für CVD im Erwachsenenalter erhöht. Obwohl die genauen ätiologischen Prozesse eines solchen erhöhten Risikos nicht klar sind, könnten einige dieser Effekte durch epigenetische Mechanismen (intrauterine Programmierung) wirken.

Die Studie von Krishnaveni et al. eröffnet eine faszinierende Möglichkeit für eine einfache Maßnahme zur Verhinderung von GDM und zukünftigem T2D. Es wird angenommen, dass die hohe Prävalenz von B12-Insuffizienz in Indien dem Vegetarismus zugeschrieben wird. Da die Mehrheit der britischen Bevölkerung Nicht-Vegetarier ist, ist es denkbar, dass ein B12-Mangel während der Schwangerschaft unwahrscheinlich ist. Die Forscher haben jedoch kürzlich gezeigt: a) B12-Mangel ist bei Frauen im gebärfähigen Alter (14 %) und schwangeren Frauen (20 % in der 16. bis 18. Schwangerschaftswoche) nicht ungewöhnlich und b) B12-Mangel bei GDM ist mit einem höheren BMI verbunden und höheres Geburtsgewicht in einer Klinikpopulation.

Psychische Auswirkungen von GDM:

Mütter, die auf GDM untersucht werden, haben ein geringeres wahrgenommenes Wohlbefinden. Die Diagnose eines GDM während der Schwangerschaft ist oft ein Schock und verursacht eine große Belastung für werdende Mütter. Es gibt Hinweise darauf, dass sich solche Beschwerden nach der Behandlung bessern, vermutlich aufgrund von Aufklärung und Unterstützung. Diese begrenzten Daten stammen von Frauen kaukasischer Herkunft und es gibt keine solchen Daten von Frauen südasiatischer Herkunft.

Um diese Beobachtungen in der multiethnischen Bevölkerung des Vereinigten Königreichs zu bestätigen, planen die Forscher die Durchführung einer Fall-Kontroll-Studie mit ausreichender Power, um Folgendes zu untersuchen: a) den Einfluss von B12-, Folat- und Homocysteinspiegeln in der Frühschwangerschaft (sowie anderer klinischer, biochemischer und genetische Marker) auf das GDM-Risiko und das Risiko zukünftiger Stoffwechselstörungen der Nachkommen durch Messung der detaillierten Anthropometrie der Babys zusammen mit ihren biochemischen und genetischen Markern aus dem Nabelschnurblut; und b) die psychologischen Auswirkungen der Diagnose von GDM durch Messung der Angst und des Leidens durch Fragebögen.

Hypothese:

Ein Ungleichgewicht von B12, Folat und Homocystein in der Frühschwangerschaft sagt das Risiko von GDM bei Müttern und das metabolische Risiko von Nachkommen voraus

Forschungsplan und Methodik:

Population: Schwangere Frauen, die im Vereinigten Königreich an einer Schwangerschaftsvorsorge teilnehmen; Bei den Fällen handelt es sich um schwangere Frauen, die Einlingsföten tragen, ohne Prägestationsdiabetes, bei denen GDM während der Schwangerschaft diagnostiziert wird. Es wird eine gleiche Anzahl südasiatischer und kaukasischer Mütter mit GDM rekrutiert.

Intervention / Exposition: Mütterlicher Vitamin-B12-, Folat- und Homocysteinspiegel in der Frühschwangerschaft (< 16. Schwangerschaftswoche) Vergleichsgruppe: Mütter aus der Kohorte, die keinen GDM entwickeln und in Alter, Parität und BMI den Fällen angepasst sind

Studiendesign:

Eine prospektive Fall-Kontroll-Beobachtungsstudie zum Vergleich der B12-, Folat- und Homocysteinspiegel in der Frühschwangerschaft bei schwangeren Frauen, die GDM entwickeln (Fälle) und solchen, die dies nicht tun (Kontrollen).

Probengröße:

Es gibt keine veröffentlichten Daten über die Rate des B12-Mangels bei GDM-Frauen im Vereinigten Königreich und es gibt nur begrenzte Daten zu Nicht-GDM-Frauen bei Kaukasiern. Vorläufige Ergebnisse der Forschergruppe haben gezeigt, dass etwa 15 % Insuffizienz bei Nicht-GDM- und etwa 20–25 % bei GDM-Frauen kaukasischer Herkunft auftritt. Um einen Unterschied von 5 % in der Prävalenz von B12-Insuffizienz mit 90 % Power auf dem Signifikanzniveau von 5 % zu erkennen, sind 700 GDMs erforderlich. Wir planen, 1400 Kontrollen zu identifizieren, die auf Alter, BMI und Parität abgestimmt sind. Um dies zu erreichen, werden 4080 schwangere Frauen in ihrem ersten Trimester über die 2,5 Jahre benötigt (wenn 20 % GDM entwickeln). Unter Berücksichtigung einer Drop-out-Rate von 10 % und einer Übereinstimmung von Alter, Parität und BMI werden 4500 schwangere Mütter rekrutiert.

Implementierungsplan:

Mehrere Studienstarts sind geplant, um die Öffentlichkeit, Hebammen und Hausärzte in der Region zu sensibilisieren. Die relevanten klinischen Forschungsnetzwerke (CRNs) werden von Anfang an sowohl zur Sensibilisierung als auch zur direkten Beteiligung an der Studie einbezogen.

Die meisten potenziellen Teilnehmerinnen und Teilnehmer erhalten das Teilnehmerinformationsblatt (PIS), wenn sie für ihren Buchungsbesuch von der Gemeindehebamme gesehen werden. Die Hebamme wird ihre Eignung für die Studie prüfen und den PIS aushändigen, wenn sie die Einschlusskriterien erfüllen. Die Hebamme teilt dem Forschungsteam die Daten der Mütter über einen Antwortschein mit, wenn sie keine Einwände gegen eine Kontaktaufnahme hat. Das Forschungsteam wird sich dann mit der Mutter in Verbindung setzen, und wenn möglich, wird der Rekrutierungsbesuch so geplant, dass er mit ihrem Termin für die Blutbuchung oder den Dating-Scan zusammenfällt (normalerweise um die 12. Schwangerschaftswoche), um die Studienbesuche zu minimieren ('Rekrutierung des Forschungsteams', siehe rechts -Seite des Rekrutierungs-Flussdiagramms).

In der Situation, in der eine Mutter von ihrer Hebamme als die Einschlusskriterien für die Studie erfüllend identifiziert wurde (d. h. sie hat hohe Risikofaktoren für GDM und wird daher zu einem GTT überwiesen), erhält aber beim Buchungsbesuch kein PIS, wird das Forschungsteam dieses per Post mit einem Einladungsschreiben an die Mutter senden.

Feedback der Mütter beim Rekrutierungsbesuch (d.h. Datierungsscan) legt nahe, dass die Mütter aus 4 Hauptgründen gerne an der Studie bei demselben Besuch teilgenommen hätten, an dem sie den PIS erhalten hätten: 1) Die Studie (und der PIS) ist einfach zu verstehen; 2) sie verbringen viel Zeit damit, während dieses Besuchs auf einen Scan und einen Hebammentermin zu warten; 3) Sie möchten, dass ihre Blutprobe beim selben Besuch entnommen wird (Mütter haben routinemäßig eine Blutuntersuchung als Standardversorgung); und 4) sie ziehen es vor, nicht für einen separaten Besuch zurückzukommen. Die Forscher glauben auch, dass dies vernünftig ist, da es sich um eine nicht-interventionelle Studie handelt und mehr Müttern die Möglichkeit bietet, an der Studie teilzunehmen. Wenn also die Mutter genug Zeit hatte, die PIS zu lesen und zu verstehen, und ihr Einverständnis erklärt, könnte sie sofort rekrutiert und Blutuntersuchungen zusammen mit ihren Routineblutproben am selben Tag durchgeführt werden. Wenn sie es jedoch vorzieht, das PIS wegzunehmen und mehr Zeit für die Entscheidung zu haben, wird das Forschungsteam sie zu einem späteren Zeitpunkt sehen. Eine solche Strategie kann auch bei der Buchung eines Gemeinschaftsbesuchs repliziert werden, um die Teilnahme an der Studie zu erleichtern.

Während des Rekrutierungsbesuchs werden von den Teilnehmern grundlegende demografische Informationen gesammelt und anthropometrische Messungen durchgeführt und sie werden gebeten, Fragebögen zur körperlichen Aktivität und zum psychischen Wohlbefinden auszufüllen. Um das Ausfüllen des Fragebogens zu erleichtern, erhalten die Patienten nach Möglichkeit iPads zum Ausfüllen. Wir werden dann Blutproben (ca. 15-20 ml zusätzlich zu ihrem routinemäßigen Buchungsblut), eine Urin- und Stuhlprobe (optional) von ihnen entnehmen.

Mütter werden ihren OGTT in der 24. bis 28. Schwangerschaftswoche haben und zu Studienzwecken werden zu diesem Zeitpunkt weitere Blut-, Urin- und Stuhlproben (optional) entnommen. Modifizierte WHO- (1998) und NICE-Kriterien werden verwendet, um Schwangerschaftsdiabetes zu diagnostizieren oder nicht (d. h. Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 6,1 mmol/l ODER Nüchtern-Plasmaglukose < 6,1 mmol/l und 2-Stunden-Plasmaglukose > 7,8 mmol/l, aber < 11,1 mmol/l im 75-g-Glukosetoleranztest). Die Kriterien werden geändert, wenn die neuen IADPSG-Kriterien im Laufe der Studie übernommen werden (oder NICE seine Kriterien aktualisiert). Die Mütter werden gebeten, während der Wartezeit während des oGTT und für Mütter mit nachträglich diagnostiziertem GDM beim Besuch der pränatalen Diabetesambulanz weitere Fragebögen zum psychischen Wohlbefinden auszufüllen.

Die restliche Schwangerschaftsvorsorge einer Teilnehmerin wird dann in der gemeinsamen Schwangerendiabetesambulanz (bei GDM) oder in der Gemeinde (bei Nicht-GDM-Müttern, es sei denn, sie hat eine andere Indikation für eine Überweisung an die Geburtshilfe) fortgesetzt Klinik).

Alle Teilnehmer werden in einem der an der Studie beteiligten NHS-Krankenhäuser entbunden. Zum Zeitpunkt der Geburt werden Nabelschnurblut, ein Stück Nabelschnur und Plazentabiopsien (jeweils etwa 2 cm) entnommen, sowie detaillierte Geburts- und Neugeborenendaten und eine Stuhlprobe des Babys kurz danach. Körperfettgehalt und -verteilung des Babys werden mit dem „PEAPOD“-Gerät gemessen. Dies ist eine nicht-invasive, babyfreundliche Methode, um die Fettverteilung im Baby genau zu messen. Dies ist optional. Bei Müttern mit Kaiserschnitt (aus medizinischen/geburtshilflichen Gründen) bitten wir um eine separate Einwilligung zur Entnahme einer Probe von Bauchfett und subkutanem sowie glattem Muskelgewebe des Myometriums. Alle erhaltenen Proben werden für die zukünftige DNA-Isolierung aufbewahrt.

Während des postnatalen oGTT für GDM-Mütter (6 Wochen nach der Geburt) werden zusätzliche Blutproben entnommen und aufbewahrt. Außerdem werden Fragebögen zum Wohlbefinden nach der Geburt an alle Teilnehmer verteilt. Von 3 bis 12 Monaten werden stillende Mütter entweder per postalischem Fragebogen oder telefonisch kontaktiert.

Anhänge und Zusammenfassung der zusätzlichen Datenerhebung:

1. IPAQ-Fragebogen (Körperliche Aktivität) – Ausgangswert
2. PhQ9-Fragebogen – zu Studienbeginn
3. GAD7-Fragebogen – zu Studienbeginn
4. Warwick – Edinburgh Health Questionnaire (WEMWBS) – Baseline, 24–28 Wochen und 6 Wochen nach der Geburt während des OGTT
5. Euro-QoL – Lebensqualitätsmessung zu Studienbeginn, 24-28 Wochen und 6 Wochen nach der Geburt GTT
6. Sozioökonomisches Maß – Baseline, 24-28 Wochen und 6 Wochen nach der Geburt GTT
7. PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index-Fragebogen)
8. Stillfragebogen (postnatal)