BRAF 変異メラノーマ患者に対する BRAF 阻害剤 + MEK 阻害剤と組み合わせたフェンホルミンの臨床試験

包含基準:

• AJCC (2009) ステージ IV 黒色腫、または手術で治癒できないステージ III 黒色腫で、進行中またはネオアジュバント治療が許容できると見なされる患者。 -患者は、RECIST 1.1基準で測定可能な少なくとも1つの標的病変を持っている必要があります。
• メラノーマには、活性化する BRAF V600 変異が含まれている必要があります。 BRAFおよび/またはMEK阻害剤による以前の治療は、用量漸増段階でのみ許可されます。 ただし、進行によるものではなく、薬剤不耐症のために以前の RAF 阻害剤を中止した患者は適格ではありません。
• -メラノーマの組織学的証拠は、治療機関によってレビューおよび確認されました。 メラノーマは、CLIA 認定検査機関によるジェノタイピングまたは IHC12 により、文書化された BRAFV600E または BRAFV600K 変異を持っている必要があります。 MSK では、診断分子病理学研究室が標的捕捉ベースの次世代 DNA シーケンシング アッセイ MSK-IMPACTTM を開発および実装し、ホルマリン固定パラフィン中の 410 の癌遺伝子および癌抑制遺伝子からすべてのタンパク質コード エクソンおよび選択されたイントロンをプロファイリングしました。包埋組織 (Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3): p. 251-64)。 MSK-IMPACTTM は、ニューヨーク州保健省によって、CLIA 準拠の診断分子病理学研究所で臨床アッセイとして実施されることが承認されています。 MSK-IMPACTTM は、変異、コピー数変化、構造変化を検出することができます。 BRAF Exon15 は MSK-IMPACTTM パネルによって捕捉され、c.1799T>A (p.V600E) 変異は NYS の要件に従って完全に検証されました。 この突然変異の検証の詳細な結果は、ニューヨーク州保健局に提出された検証パッケージに含まれていました。
• MGH では、次世代シーケンシング (NGS) を使用したゲノム DNA の単一ヌクレオチドバリアント (SNV) および挿入/欠失 (インデル) 検出のために、Anchored Multiplex PCR (AMP) と呼ばれる多重ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 技術を使用してサンプルをテストします。 簡単に説明すると、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍標本からゲノム DNA を分離し、Covaris M220 装置でせん断し、その後、末端修復、アデニル化、およびアダプターとのライゲーションを行います。 39 の遺伝子 (BRAF、エクソン 11 および 15 を含む) のホットスポットとエクソンをターゲットとするシーケンス ライブラリは、2 つのヘミネステッド PCR 反応を使用して生成されます。 イルミナ MiSeq 2 x 147 塩基のペアエンド シーケンスの結果は、BWA-MEM を使用して hg19 ヒトゲノム参照にアラインされます (Li H and Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60)。 MuTect (Cibulskis K, et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) および研究室で開発された挿入/削除分析アルゴリズムは、それぞれ SNV および indel バリアントの検出に使用されます。 このアッセイは、十分なリード カバレッジを備えたターゲット領域で、5% 以上の対立遺伝子頻度で SNV およびインデル バリアントを検出することが検証されています。 このテストは開発され、その性能特性は MGH Center for Integrated Diagnostics によって決定されました。
• -患者は、登録前に手術、放射線療法、または外科的合併症から十分に回復している必要があります。
• 年齢は18歳以上。
• 0-2のECOGパフォーマンスステータス。
• 錠剤を飲み込む能力、またはプロトコルに従う能力。
• 治療中のCNS転移を有する患者は、症状がない場合、CNS疾患が少なくとも6週間安定しており、患者が2 mg /日相当以下のデキサメタゾンを必要とする場合に適格です。

• 患者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • 絶対好中球数≧1.5K/mcL
  • 血小板≧100K/mcL
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -総ビリルビン≤1.2 X施設の正常上限（ULN）または患者にギルバート症候群がある場合は≤3.0 X施設ULN
  • AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 1.2 X 機関の正常上限 (ULN)
  • クレアチニン≤1.4mg/dl

除外基準:

• I型またはII型糖尿病
• -腎不全の病歴（少なくとも6か月間回復しない限り）、乳酸アシドーシス、再発性または重度の低血糖、または重大な慢性閉塞性肺疾患。 患者は、循環血液量減少によるクレアチニン上昇の可逆的エピソードで除外されません。
• 急性または慢性の肝臓または腎臓病。
• -血糖降下剤または黒色腫に対する全身療法の同時使用。 緩和的限定照射野放射線療法が許可される
• 禁止薬物の現在の使用。

• ベムラフェニブ

  • CYP3A4の誘導物質と阻害物質を避ける
  • CTP1A2 によって代謝される薬物 (クロザパム、オランザピン、フルボキサミン、ハロペリドール、テオフィリン、カフェイン) に注意してください。

• エンコラフェニブ

  • CYP3A4の誘導物質と阻害物質を避ける
  • QTc間隔を延長する薬を避ける

• ダブラフェニブ

  • CYP3A4 または CYP2CA8 の誘導剤および阻害剤を避けてください (特定の薬剤については付録 C を参照してください)。
• 薬物の吸収を著しく妨げる条件の存在。
• -既知のグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症の病歴。
• 妊娠中および/または授乳中の女性
• -3年以内の以前または同時の転移性2番目の悪性腫瘍（積極的な治療を必要としない場合でも）。 たとえば、随伴性の緩徐な B 細胞性悪性腫瘍を有する患者は適格ではありません。 以前に切除された in situ またはステージ I の悪性腫瘍が治癒したと感じた患者が対象となります。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、その他の制御されていない併発疾患。 ニューヨーク心臓協会クラス≥2は除外基準になります。
• バンドルブランチブロックも存在しない限り、QTc間隔は500ミリ秒を超えています。
• -セクション6.1.8の基準を満たさない限り、脳転移のある患者。
• -現在、他の抗黒色腫治療を受けている患者。 -以前の治療に起因する毒性は、登録前にグレード1以上に解決されている必要があります。 以前の免疫療法から進行している、糖尿病を除くグレード 2 の内分泌障害は、患者がホルモンの適切な補充用量を受けている限り、患者を除外しません。
• 補充投与量を超えるステロイド治療を受けている患者
• 試験の用量拡大段階では、BRAF阻害剤による前治療が除外基準になります。 これには、以前のアジュバント ダブラフェニブ/トラメチニブが含まれます。

女性とマイノリティのインクルージョン:

• 男性と女性の両方、およびすべての人種と民族グループのメンバーがこの試験に参加できます。