Badanie kliniczne fenforminy w połączeniu z inhibitorem BRAF + inhibitorem MEK u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF

Kryteria przyjęcia:

• AJCC (2009) czerniak w stadium IV lub czerniak w stadium III nieuleczalny chirurgicznie i postępujący lub u pacjentów, u których leczenie neoadjuwantowe jest akceptowalne. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 docelową zmianę mierzalną według kryteriów RECIST 1.1.
• Czerniak musi zawierać aktywującą mutację BRAF V600. Wcześniejsza terapia inhibitorem BRAF i/lub MEK jest dozwolona tylko w fazie zwiększania dawki. Jednak pacjenci, którzy przerwali poprzedni inhibitor RAF z powodu nietolerancji leku, a nie z powodu progresji, nie będą się kwalifikować.
• Dowód histologiczny czerniaka zweryfikowany i potwierdzony przez instytucję leczącą. Czerniak musi mieć udokumentowaną mutację BRAFV600E lub BRAFV600K przez genotypowanie lub IHC12 wykonane przez laboratorium certyfikowane przez CLIA. W MSK laboratorium Diagnostic Molecular Pathology opracowało i wdrożyło oparty na ukierunkowanym wychwytywaniu test sekwencjonowania DNA nowej generacji, MSK-IMPACTTM, w celu profilowania wszystkich eksonów kodujących białka i wybranych intronów z 410 onkogenów i genów supresorowych nowotworów w parafinie utrwalonej w formalinie tkanki osadzone (Cheng, D.T. i in., J Mol Diagn, 2015. 17(3): str. 17 ust. 251-64). MSK-IMPACTTM został zatwierdzony przez Departament Zdrowia stanu Nowy Jork do przeprowadzania jako test kliniczny w laboratorium diagnostyki patologii molekularnej zgodnym z CLIA. MSK-IMPACTTM jest w stanie wykrywać mutacje, zmiany liczby kopii i zmiany strukturalne. BRAF Exon15 został wychwycony przez panel MSK-IMPACTTM, a mutacja c.1799T>A (p.V600E) została w pełni zwalidowana zgodnie z wymaganiami NYS. Szczegółowe wyniki walidacji tej mutacji zostały zawarte w pakiecie walidacyjnym przesłanym do Departamentu Zdrowia Stanu Nowy Jork.
• W MGH próbki będą testowane przy użyciu technologii multipleksowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) zwanej Anchored Multiplex PCR (AMP) pod kątem wykrywania wariantu pojedynczego nukleotydu (SNV) oraz wykrywania insercji/delecji (indel) w genomowym DNA przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Pokrótce, genomowy DNA wyizolowano z utrwalonej w formalinie próbki guza zatopionej w parafinie, pocięto za pomocą instrumentu Covaris M220, a następnie dokonano naprawy końcowej, adenylacji i ligacji z adapterem. Biblioteka sekwencjonowania ukierunkowana na hotspoty i eksony w 39 genach (w tym BRAF, egzony 11 i 15) jest generowana przy użyciu dwóch reakcji PCR z zagnieżdżeniem w połowie. Wyniki sekwencjonowania sparowanych końców Illumina MiSeq 2 x 147 dopasowuje się do odniesienia ludzkiego genomu hg19 przy użyciu BWA-MEM (Li H i Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect (Cibulskis K, et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) i opracowany laboratoryjnie algorytm analizy insercji/delecji są wykorzystywane odpowiednio do wykrywania SNV i wariantów indel. Ten test został zatwierdzony do wykrywania wariantów SNV i indel przy 5% częstości allelicznej lub wyższej w regionach docelowych z wystarczającym pokryciem odczytu. Test ten został opracowany, a jego charakterystykę działania określiło Centrum Diagnostyki Zintegrowanej MGH.
• Pacjenci muszą być odpowiednio wyzdrowieni po zabiegu chirurgicznym, radioterapii lub jakichkolwiek powikłaniach chirurgicznych przed włączeniem do badania.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0-2.
• Zdolność do połykania tabletek i przestrzegania protokołu w inny sposób.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN będą kwalifikować się, jeśli nie będą wykazywać objawów, a choroba OUN była stabilna przez co najmniej 6 tygodni, a pacjent wymaga dawki mniejszej lub równej równowartości 2 mg deksametazonu na dobę.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 K/ml
  • Płytki krwi ≥100 K/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,2 X górna granica normy (GGN) lub ≤ 3,0 X GGN, jeśli pacjent ma zespół Gilberta
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 1,2 X górna granica normy (GGN) w placówce
  • Kreatynina ≤ 1,4 mg/dl

Kryteria wyłączenia:

• Cukrzyca typu I lub typu II
• Niewydolność nerek w wywiadzie (chyba że ustąpiła przez co najmniej 6 miesięcy), kwasica mleczanowa, nawracająca lub ciężka hipoglikemia lub istotna przewlekła obturacyjna choroba płuc. Pacjenci nie będą wykluczani z powodu odwracalnych epizodów podwyższonego stężenia kreatyniny z powodu hipowolemii.
• Ostra lub przewlekła choroba wątroby lub nerek.
• Jednoczesne stosowanie leków hipoglikemizujących lub jakiejkolwiek ogólnoustrojowej terapii czerniaka. Dozwolona będzie paliatywna radioterapia o ograniczonym polu
• Bieżące stosowanie zabronionego leku.

• Wemurafenib

  • Unikaj induktorów i inhibitorów CYP3A4
  • Ostrożnie z lekami metabolizowanymi przez CTP1A2 (klozapam, olanzapina, fluwoksamina, haloperidol, teofilina, kofeina).

• Enkorafenib

  • Unikaj induktorów i inhibitorów CYP3A4
  • Unikaj leków zwiększających odstęp QTc

• Dabrafenib

  • Unikaj induktorów i inhibitorów CYP3A4 lub CYP2CA8 (szczegóły w Załączniku C).
• Obecność warunków, które będą znacząco zakłócać wchłanianie leków.
• Historia znanego niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
• Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią
• Wcześniejszy lub współistniejący drugi nowotwór złośliwy z przerzutami w ciągu 3 lat, nawet jeśli nie wymaga aktywnego leczenia. Na przykład pacjenci ze współistniejącymi nowotworami złośliwymi komórek B o łagodnym przebiegu nie będą się kwalifikować. Kwalifikują się pacjenci z wcześniej wyciętym nowotworem złośliwym in situ lub w stadium I, który uznano za wyleczony.
• Inne niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Kryterium wykluczenia będzie klasa ≥2 według New York Heart Association.
• Odstęp QTc > 500 ms, chyba że występuje również blok odnogi pęczka Hisa.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu, chyba że spełniają kryteria z punktu 6.1.8.
• Pacjenci aktualnie otrzymujący inne leczenie przeciw czerniakowi. Toksyczność związana z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem musi ustąpić do stopnia 1 lub lepszego przed włączeniem do badania. Endokrynopatie stopnia 2, z wyjątkiem cukrzycy, które trwają w wyniku wcześniejszej immunoterapii, nie wykluczają pacjenta, o ile pacjent otrzymuje odpowiednie zastępcze dawki hormonu.
• Pacjenci otrzymujący leczenie sterydami przekraczające dawkowanie zastępcze
• W fazie zwiększania dawki kryterium wykluczenia będzie wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF. Obejmuje to wcześniejsze leczenie uzupełniające dabrafenibem/trametynibem.

Integracja kobiet i mniejszości:

• Do tego procesu kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przedstawiciele wszystkich ras i grup etnicznych.