BRAF 변이 흑색종 환자를 위한 BRAF 억제제 + MEK 억제제 병용요법의 펜포르민 임상시험

포함 기준:

• AJCC(2009) 4기 흑색종 또는 수술로 치료할 수 없고 진행 중이거나 선행 보조 치료가 허용되는 환자의 3기 흑색종. 환자는 RECIST 1.1 기준으로 측정 가능한 표적 병변이 1개 이상 있어야 합니다.
• 흑색종은 활성화 BRAF V600 돌연변이를 품고 있어야 합니다. BRAF 및/또는 MEK 억제제를 사용한 사전 요법은 용량 증량 단계에서만 허용됩니다. 그러나 진행 때문이 아니라 약물 불내성으로 인해 이전 RAF 억제제를 중단한 환자는 적합하지 않습니다.
• 치료 기관에서 검토하고 확인한 흑색종의 조직학적 증거. 흑색종은 CLIA 인증 실험실에서 수행한 유전자형 또는 IHC12에 의해 문서화된 BRAFV600E 또는 BRAFV600K 돌연변이가 있어야 합니다. MSK의 진단 분자 병리학 연구소는 포르말린 고정 파라핀에서 410개의 종양 유전자 및 종양 억제 유전자에서 모든 단백질 코딩 엑손과 선택된 인트론을 프로파일링하기 위해 표적 포획 기반 차세대 DNA 시퀀싱 분석인 MSK-IMPACTTM를 개발 및 구현했습니다. 포매된 조직(Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3): p. 251-64). MSK-IMPACTTM는 NY State Department of Health의 승인을 받아 CLIA 준수 진단 분자 병리학 실험실에서 임상 분석으로 실행되었습니다. MSK-IMPACTTM는 돌연변이, 복제 수 변경 및 구조적 변이를 감지할 수 있습니다. BRAF Exon15는 MSK-IMPACTTM 패널에 의해 캡처되었으며 c.1799T>A(p.V600E) 돌연변이는 NYS 요구 사항에 따라 완전히 검증되었습니다. 이 돌연변이 검증에 대한 자세한 결과는 NY State Department of Health에 제출된 검증 패키지에 포함되어 있습니다.
• MGH에서 샘플은 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용하여 게놈 DNA에서 단일 뉴클레오티드 변이(SNV) 및 삽입/결실(indel) 검출을 위해 AMP(Anchored Multiplex PCR)라고 하는 다중 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기술을 사용하여 테스트됩니다. 간략하게, 게놈 DNA는 포르말린 고정 파라핀 포매된 종양 표본으로부터 분리되었고 Covaris M220 기기로 전단된 후 말단 복구, 아데닐화 및 어댑터로 결찰되었습니다. 39개 유전자(BRAF, 엑손 11 및 15 포함)의 핫스팟 및 엑손을 대상으로 하는 시퀀싱 라이브러리는 2개의 반 중첩 PCR 반응을 사용하여 생성됩니다. Illumina MiSeq 2 x 147 base paired-end 시퀀싱 결과는 BWA-MEM을 사용하여 hg19 인간 게놈 참조에 정렬됩니다(Li H and Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect(Cibulskis K, 외. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) 및 실험실에서 개발한 삽입/결실 분석 알고리즘은 각각 SNV 및 인델 변형 검출에 사용됩니다. 이 분석은 충분한 판독 범위가 있는 대상 영역에서 5% 대립유전자 빈도 이상에서 SNV 및 인델 변이체를 검출하는 것으로 검증되었습니다. 이 테스트는 MGH Center for Integrated Diagnostics에서 개발되었으며 성능 특성이 결정되었습니다.
• 환자는 등록 전에 수술, 방사선 요법 또는 모든 외과적 합병증으로부터 적절하게 회복되어야 합니다.
• 연령 ≥ 18세.
• 0-2의 ECOG 수행 상태.
• 알약을 삼키고 프로토콜을 따르는 능력.
• 치료된 CNS 전이가 있는 환자는 CNS 질환이 최소 6주 동안 증상이 없고 환자가 덱사메타손 2mg/일 이하의 용량을 필요로 하는 경우 적격입니다.

• 환자는 아래에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 절대 호중구 수 ≥1.5 K/mcL
  • 혈소판 ≥100K/mcL
  • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.2 X 기관 정상 상한(ULN) 또는 ≤ 3.0 X 기관 ULN(환자에게 길버트 증후군이 있는 경우)
  • AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤ 1.2 X 기관 정상 상한(ULN)
  • 크레아티닌 ≤ 1.4mg/dl

제외 기준:

• I형 또는 II형 당뇨병
• 신부전(적어도 6개월 동안 회복되지 않은 경우), 유산산증, 재발성 또는 중증 저혈당증 또는 유의미한 만성 폐쇄성 폐 질환의 병력. 환자는 저혈량증으로 인한 상승된 크레아티닌의 가역적 에피소드에 대해 제외되지 않을 것입니다.
• 급성 또는 만성 간 또는 신장 질환.
• 흑색종에 대한 저혈당제 또는 전신 요법의 동시 사용. 완화 제한 영역 방사선 요법이 허용됩니다
• 금지된 약물의 현재 사용.

• 베무라페닙

  • CYP3A4의 유도제 및 억제제를 피하십시오
  • CTP1A2에 의해 대사되는 약물(클로자팜, 올란자핀, 플루복사민, 할로페리돌, 테오필린, 카페인)에 주의하십시오.

• 엔코라페닙

  • CYP3A4의 유도제 및 억제제를 피하십시오
  • QTc 간격을 증가시키는 약물을 피하십시오

• 다브라페닙

  • CYP3A4 또는 CYP2CA8의 유도제 및 억제제를 피하십시오(특정 약물에 대해서는 부록 C 참조).
• 약물 흡수를 크게 방해하는 상태의 존재.
• 알려진 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 결핍의 병력.
• 임산부 및/또는 수유부
• 적극적인 치료가 필요하지 않더라도 3년 이내의 이전 또는 동시 전이성 2차 악성 종양. 예를 들어, 수반되는 무통성 B 세포 악성 종양이 있는 환자는 자격이 없습니다. 이전에 절제된 제자리 또는 1기 악성 종양이 완치되었다고 느낀 환자가 자격이 있습니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 제어되지 않는 병발성 질병. New York Heart Association 클래스 ≥2는 제외 기준이 됩니다.
• 번들 분기 블록도 존재하지 않는 한 QTc 간격 > 500msec.
• 섹션 6.1.8의 기준을 충족하지 않는 뇌 전이 환자.
• 현재 다른 항흑색종 치료를 받고 있는 환자. 이전 요법으로 인한 독성은 등록 전에 1등급 이상으로 해결되어야 합니다. 당뇨병을 제외한 2등급 내분비병증은 환자가 적절한 호르몬 대체 용량을 받는 한 환자를 배제하지 않습니다.
• 대체 용량을 초과하여 스테로이드 치료를 받고 있는 환자
• 시험의 용량 확대 단계에서 BRAF 억제제를 사용한 이전 치료가 제외 기준이 될 것입니다. 여기에는 이전 보조제 다브라페닙/트라메티닙이 포함됩니다.

여성과 소수자 포함:

• 남녀 모두, 그리고 모든 인종과 민족 집단의 구성원이 이 시험에 참가할 자격이 있습니다.