Ensayo clínico de fenformina en combinación con inhibidor de BRAF + inhibidor de MEK para pacientes con melanoma con mutación de BRAF

Criterios de inclusión:

• AJCC (2009) melanoma en estadio IV o melanoma en estadio III no curable mediante cirugía y que está progresando o en pacientes en los que se considera aceptable el tratamiento neoadyuvante. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión diana medible según los criterios RECIST 1.1.
• El melanoma debe albergar una mutación BRAF V600 activadora. Se permite la terapia previa con un inhibidor de BRAF y/o MEK solo en la fase de escalada de dosis. Sin embargo, los pacientes que suspendieron el inhibidor RAF anterior debido a la intolerancia al fármaco en lugar de debido a la progresión no serán elegibles.
• Prueba histológica de melanoma revisada y confirmada por la institución tratante. El melanoma debe tener una mutación BRAFV600E o BRAFV600K documentada mediante genotipificación o IHC12 realizada por un laboratorio certificado por CLIA. En MSK, el laboratorio de Diagnóstico de Patología Molecular ha desarrollado e implementado un ensayo de secuenciación de ADN de próxima generación basado en captura dirigida, MSK-IMPACTTM, para perfilar todos los exones codificantes de proteínas e intrones seleccionados de 410 oncogenes y genes supresores de tumores en parafina fijada con formalina tejidos incrustados (Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3): pág. 251-64). MSK-IMPACTTM ha sido aprobado por el Departamento de Salud del Estado de Nueva York para ejecutarse como un ensayo clínico en el laboratorio de Patología Molecular de Diagnóstico que cumple con CLIA. MSK-IMPACTTM es capaz de detectar mutaciones, alteraciones del número de copias y variaciones estructurales. BRAF Exon15 fue capturado por el panel MSK-IMPACTTM y la mutación c.1799T>A (p.V600E) fue completamente validada según los requisitos del estado de Nueva York. Los resultados detallados de la validación de esta mutación se incluyeron en el paquete de validación enviado al Departamento de Salud del Estado de Nueva York.
• En MGH, las muestras se analizarán utilizando una tecnología de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) multiplex llamada Anchored Multiplex PCR (AMP) para la detección de variantes de un solo nucleótido (SNV) e inserción/deleción (indel) en ADN genómico mediante secuenciación de próxima generación (NGS). Brevemente, el ADN genómico se aisló de una muestra de tumor embebida en parafina fijada con formalina y se cortó con el instrumento Covaris M220, seguida de reparación de extremos, adenilación y ligadura con un adaptador. Se genera una biblioteca de secuenciación dirigida a puntos críticos y exones en 39 genes (incluidos BRAF, exones 11 y 15) utilizando dos reacciones de PCR hemi-anidadas. Los resultados de la secuenciación de extremos pareados de 2 x 147 bases de Illumina MiSeq se alinean con la referencia del genoma humano hg19 mediante BWA-MEM (Li H y Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect (Cibulskis K, et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) y un algoritmo de análisis de inserción/eliminación desarrollado en laboratorio se utilizan para la detección de variantes SNV e indel, respectivamente. Este ensayo ha sido validado para detectar variantes de SNV e indel con una frecuencia alélica del 5 % o superior en regiones objetivo con suficiente cobertura de lectura. Esta prueba fue desarrollada y sus características de desempeño fueron determinadas por el MGH Center for Integrated Diagnostics.
• Los pacientes deben recuperarse adecuadamente de la cirugía, la radioterapia o cualquier complicación quirúrgica antes de la inscripción.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0-2.
• La capacidad de tragar pastillas y seguir el protocolo.
• Los pacientes con metástasis del SNC tratadas serán elegibles si no presentan síntomas, la enfermedad del SNC se ha mantenido estable durante un mínimo de 6 semanas y el paciente requiere menos o igual al equivalente de 2 mg/día de dexametasona.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 K/mcL
  • Plaquetas ≥100 K/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,2 X límite superior institucional de la normalidad (ULN) o ≤ 3,0 X ULN institucional si el paciente tiene el síndrome de Gilbert
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 1,2 X límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Creatinina ≤ 1,4 mg/dl

Criterio de exclusión:

• Diabetes tipo I o tipo II
• Antecedentes de insuficiencia renal (a menos que se haya recuperado durante al menos 6 meses), acidosis láctica, hipoglucemia recurrente o grave, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa. Los pacientes no serán excluidos por episodios reversibles de creatinina elevada debido a hipovolemia.
• Enfermedad hepática o renal aguda o crónica.
• Uso concurrente de agentes hipoglucemiantes o cualquier terapia sistémica para el melanoma. Se permitirá la radioterapia paliativa de campo limitado
• Uso actual de un medicamento prohibido.

• Vemurafenib

  • Evitar inductores e inhibidores de CYP3A4
  • Ojo con fármacos metabolizados por CTP1A2 (clozapam, olanzapina, fluvoxamina, haloperidol, teofilina, cafeína).

• Encorafenib

  • Evitar inductores e inhibidores de CYP3A4
  • Evitar fármacos que aumenten el intervalo QTc

• dabrafenib

  • Evite los inductores e inhibidores de CYP3A4 o CYP2CA8 (consulte el Apéndice C para conocer los medicamentos específicos).
• Presencia de condiciones que interferirán significativamente con la absorción de fármacos.
• Antecedentes de deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
• Mujeres embarazadas y/o lactantes
• Una segunda neoplasia maligna metastásica anterior o concurrente dentro de los 3 años, incluso si no requiere terapia activa. Por ejemplo, los pacientes con neoplasias malignas de células B indolentes concomitantes no serán elegibles. Serán elegibles los pacientes con una resección previa de una neoplasia maligna in situ o en estadio I que se considere curada.
• Otras enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. La clase de la New York Heart Association ≥2 será un criterio de exclusión.
• Intervalo QTc > 500 ms a menos que también esté presente un bloqueo de rama.
• Pacientes con metástasis cerebrales a menos que cumplan los criterios del apartado 6.1.8.
• Pacientes que actualmente reciben otro tratamiento anti-melanoma. Las toxicidades atribuibles a cualquier terapia anterior deben haberse resuelto a grado 1 o mejor antes de la inscripción. Las endocrinopatías de grado 2, excepto la diabetes, que están en curso debido a una inmunoterapia previa no excluirán al paciente siempre que reciba las dosis de reemplazo hormonal adecuadas.
• Pacientes que reciben tratamiento con esteroides que exceden la dosis de reemplazo
• En la fase de expansión de dosis del ensayo, el tratamiento previo con un inhibidor de BRAF será un criterio de exclusión. Esto incluye dabrafenib/trametinib adyuvante previo.

Inclusión de mujeres y minorías:

• Tanto hombres como mujeres, y miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba.