Essai clinique sur la phenformine en association avec un inhibiteur de BRAF + un inhibiteur de MEK chez des patients atteints de mélanome avec mutation de BRAF

Critère d'intégration:

• AJCC (2009) mélanome de stade IV, ou mélanome de stade III non curable par chirurgie et qui évolue ou chez des patients pour lesquels un traitement néo-adjuvant est jugé acceptable. Les patients doivent avoir au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Le mélanome doit héberger une mutation activatrice BRAF V600. Un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK n'est autorisé que dans la phase d'augmentation de dose. Cependant, les patients qui ont arrêté un précédent inhibiteur de la RAF en raison d'une intolérance au médicament plutôt qu'en raison d'une progression ne seront pas éligibles.
• Preuve histologique du mélanome examinée et confirmée par l'établissement traitant. Le mélanome doit avoir une mutation BRAFV600E ou BRAFV600K documentée par génotypage ou IHC12 réalisé par un laboratoire certifié CLIA. Chez MSK, le laboratoire de pathologie moléculaire diagnostique a développé et mis en œuvre un test de séquençage d'ADN de nouvelle génération basé sur la capture ciblée, MSK-IMPACTTM, pour profiler tous les exons codant pour les protéines et les introns sélectionnés de 410 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs dans de la paraffine fixée au formol tissus intégrés (Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3) : p. 251-64). MSK-IMPACTTM a été approuvé par le Département de la santé de l'État de New York pour être exécuté comme test clinique dans le laboratoire de pathologie moléculaire diagnostique conforme à la CLIA. MSK-IMPACTTM est capable de détecter des mutations, des modifications du nombre de copies et des variations structurelles. BRAF Exon15 a été capturé par le panel MSK-IMPACTTM et la mutation c.1799T>A (p.V600E) a été entièrement validée conformément aux exigences du NYS. Les résultats détaillés de la validation de cette mutation ont été inclus dans le dossier de validation soumis au Département de la santé de l'État de New York.
• À l'HGM, les échantillons seront testés à l'aide d'une technologie de réaction en chaîne par polymérase (PCR) multiplex appelée PCR multiplex ancrée (AMP) pour la détection d'un variant nucléotidique (SNV) et d'insertion/délétion (indel) dans l'ADN génomique à l'aide du séquençage de nouvelle génération (NGS). En bref, l'ADN génomique a été isolé à partir d'un spécimen de tumeur inclus dans la paraffine fixée au formol et cisaillé avec l'instrument Covaris M220, suivi d'une réparation terminale, d'une adénylation et d'une ligature avec un adaptateur. Une bibliothèque de séquençage ciblant les points chauds et les exons de 39 gènes (dont BRAF, exons 11 et 15) est générée à l'aide de deux réactions PCR semi-nichées. Les résultats du séquençage apparié de bases Illumina MiSeq 2 x 147 sont alignés sur la référence du génome humain hg19 à l'aide de BWA-MEM (Li H et Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect (Cibulskis K, et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) et un algorithme d'analyse d'insertion/délétion développé en laboratoire sont utilisés pour la détection de la variante SNV et indel, respectivement. Ce test a été validé pour détecter les variantes SNV et indel à une fréquence allélique de 5 % ou plus dans les régions cibles avec une couverture de lecture suffisante. Ce test a été développé et ses caractéristiques de performance ont été déterminées par le MGH Center for Integrated Diagnostics.
• Les patients doivent être correctement récupérés de la chirurgie, de la radiothérapie ou de toute complication chirurgicale avant l'inscription.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0-2.
• La capacité d'avaler des pilules et de suivre autrement le protocole.
• Les patients présentant des métastases du SNC traitées seront éligibles s'ils ne sont pas symptomatiques, si la maladie du SNC est stable depuis au moins 6 semaines et si le patient a besoin d'une dose inférieure ou égale à l'équivalent de 2 mg/jour de dexaméthasone.

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Numération absolue des neutrophiles ≥1,5 K/mcL
  • Plaquettes ≥100 K/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,2 X limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle ou ≤ 3,0 X LSN institutionnelle si le patient est atteint du syndrome de Gilbert
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 1,2 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • Créatinine ≤ 1,4 mg/dl

Critère d'exclusion:

• Diabète de type I ou de type II
• Antécédents d'insuffisance rénale (à moins d'avoir récupéré depuis au moins 6 mois), d'acidose lactique, d'hypoglycémie récurrente ou sévère ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique importante. Les patients ne seront pas exclus pour les épisodes réversibles de créatinine élevée due à l'hypovolémie.
• Maladie hépatique ou rénale aiguë ou chronique.
• Utilisation concomitante d'agents hypoglycémiants ou de toute thérapie systémique pour le mélanome. La radiothérapie palliative à champ limité sera autorisée
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit.

• Vémurafénib

  • Éviter les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4
  • Attention aux médicaments métabolisés par le CTP1A2 (clozapam, olanzapine, fluvoxamine, halopéridol, théophylline, caféine).

• Encorafénib

  • Éviter les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4
  • Évitez les médicaments qui augmentent l'intervalle QTc

• Dabrafenib

  • Éviter les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2CA8 (voir l'annexe C pour les médicaments spécifiques).
• Présence de conditions qui interféreront de manière significative avec l'absorption des médicaments.
• Antécédents de déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
• Femmes enceintes et/ou allaitantes
• Une deuxième malignité métastatique antérieure ou concomitante dans les 3 ans, même si elle ne nécessite pas de traitement actif. Par exemple, les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B indolentes concomitantes ne seront pas éligibles. Les patients ayant déjà réséqué une tumeur maligne in situ ou de stade I que l'on pense guérie seront éligibles.
• Autre maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. La classe ≥2 de la New York Heart Association sera un critère d'exclusion.
• Intervalle QTc > 500 msec sauf si un bloc de branche est également présent.
• Les patients présentant des métastases cérébrales à moins qu'ils ne répondent aux critères de la section 6.1.8.
• Patients recevant actuellement un autre traitement anti-mélanome. Les toxicités attribuables à tout traitement antérieur doivent être résolues au grade 1 ou mieux avant l'inscription. Les endocrinopathies de grade 2, à l'exception du diabète, qui sont en cours depuis une immunothérapie antérieure n'excluront pas le patient tant que le patient reçoit des doses de remplacement appropriées d'hormone.
• Patients recevant un traitement stéroïdien dépassant la dose de remplacement
• Dans la phase d'expansion de la dose de l'essai, un traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF sera un critère d'exclusion. Cela inclut le dabrafenib/trametinib adjuvant antérieur.

Inclusion des femmes et des minorités :

• Les hommes et les femmes, et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.