Klinisk forsøg med phenformin i kombination med BRAF-hæmmer + MEK-hæmmer til patienter med BRAF-muteret melanom

Inklusionskriterier:

• AJCC (2009) stadium IV melanom eller stadium III melanom, der ikke kan helbredes ved kirurgi, og som skrider frem eller hos patienter, som neo-adjuverende behandling anses for acceptabel. Patienter skal have mindst 1 mållæsion, der kan måles efter RECIST 1.1-kriterier.
• Melanomet skal rumme en aktiverende BRAF V600-mutation. Forudgående behandling med en BRAF- og/eller MEK-hæmmer er kun tilladt i dosis-eskaleringsfasen. Patienter, der har seponeret tidligere RAF-hæmmer på grund af intolerance over for lægemidlet snarere end på grund af progression, vil dog ikke være berettigede.
• Histologisk bevis for melanom gennemgået og bekræftet af den behandlende institution. Melanomet skal have en dokumenteret BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutation ved genotypebestemmelse eller IHC12 udført af et CLIA-certificeret laboratorium. Hos MSK har Diagnostic Molecular Pathology-laboratoriet udviklet og implementeret et målrettet indfangningsbaseret næste generations DNA-sekventeringsassay, MSK-IMPACTTM, til at profilere alle proteinkodende exoner og udvalgte introner fra 410 onkogener og tumorsuppressorgener i formalinfikseret paraffin indlejrede væv (Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3): s. 251-64). MSK-IMPACTTM er blevet godkendt af NY State Department of Health til at blive kørt som et klinisk assay i det CLIA-kompatible Diagnostic Molecular Pathology-laboratorium. MSK-IMPACTTM er i stand til at detektere mutationer, kopiantalændringer og strukturelle variationer. BRAF Exon15 blev fanget af MSK-IMPACTTM panelet, og c.1799T>A (p.V600E) mutationen blev fuldt valideret i henhold til NYS krav. Detaljerede resultater af valideringen af ​​denne mutation blev inkluderet i valideringspakken, der blev indsendt til NY State Department of Health.
• På MGH vil prøver blive testet ved hjælp af en multipleks polymerasekædereaktion (PCR) teknologi kaldet Anchored Multiplex PCR (AMP) til enkelt nukleotidvariant (SNV) og insertion/deletion (indel) detektion i genomisk DNA ved hjælp af næste generations sekventering (NGS). Kort fortalt blev genomisk DNA isoleret fra en formalinfikseret paraffinindlejret tumorprøve, der skæres med Covaris M220-instrumentet efterfulgt af endereparation, adenylering og ligering med en adapter. Et sekventeringsbibliotek rettet mod hotspots og exoner i 39 gener (herunder BRAF, exoner 11 og 15) genereres ved hjælp af to hemi-nested PCR-reaktioner. Illumina MiSeq 2 x 147 baser parret ende sekventeringsresultater er justeret til hg19 humant genomreference ved brug af BWA-MEM (Li H og Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect (Cibulskis K, et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) og en laboratorieudviklet insertions-/deletionsanalysealgoritme anvendes til henholdsvis SNV- og indel-variantdetektion. Denne analyse er blevet valideret til at detektere SNV- og indelvarianter ved 5 % allelfrekvens eller højere i målregioner med tilstrækkelig læsedækning. Denne test blev udviklet, og dens præstationskarakteristika blev bestemt af MGH Center for Integrated Diagnostics.
• Patienter skal være tilstrækkeligt restituerede efter operation, strålebehandling eller kirurgiske komplikationer før indskrivning.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2.
• Evnen til at sluge piller og i øvrigt følge protokollen.
• Patienter med behandlede CNS-metastaser vil være berettigede, hvis ikke symptomatisk CNS-sygdommen har været stabil i minimum 6 uger, og patienten har behov for mindre end eller lig med, hvad der svarer til 2 mg/dag dexamethason.

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5 K/mcL
  • Blodplader ≥100 K/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,2 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3,0 X institutionel ULN, hvis patienten har Gilberts syndrom
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 1,2 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Kreatinin ≤ 1,4 mg/dl

Ekskluderingskriterier:

• Type I eller Type II diabetes
• En anamnese med nyresvigt (medmindre det er genoprettet i mindst 6 måneder), laktatacidose, tilbagevendende eller svær hypoglykæmi eller signifikant kronisk obstruktiv lungesygdom. Patienter vil ikke blive udelukket for reversible episoder med forhøjet kreatinin på grund af hypovolæmi.
• Akut eller kronisk lever- eller nyresygdom.
• Samtidig brug af hypoglykæmiske midler eller enhver systemisk behandling for melanom. Palliativ strålebehandling med begrænset felt vil være tilladt
• Nuværende brug af en forbudt medicin.

• Vemurafenib

  • Undgå inducere og inhibitorer af CYP3A4
  • Forsigtig med lægemidler metaboliseret af CTP1A2 (Clozapam, olanzapin, fluvoxamin, haloperidol, theophyllin, koffein).

• Encorafenib

  • Undgå inducere og inhibitorer af CYP3A4
  • Undgå medicin, der øger QTc-intervallet

• Dabrafenib

  • Undgå inducere og inhibitorer af CYP3A4 eller CYP2CA8 (se bilag C for specifikke lægemidler).
• Tilstedeværelse af tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler.
• En historie med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel.
• Gravide og/eller ammende kvinder
• En tidligere eller samtidig metastatisk anden malignitet inden for 3 år, selvom det ikke kræver aktiv behandling. For eksempel vil patienter med samtidige indolente B-celle maligniteter ikke være berettigede. Patienter med en tidligere resekeret in-situ eller stadium I malignitet, som menes at være helbredt, vil være berettigede.
• Anden ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. New York Heart Association klasse ≥2 vil være et udelukkelseskriterium.
• QTc-interval > 500 msek, medmindre der også er en bundt-grenblok til stede.
• Patienter med hjernemetastaser, medmindre de opfylder kriterierne i afsnit 6.1.8.
• Patienter, der i øjeblikket modtager anden behandling mod melanom. Toksiciteter, der kan henføres til enhver tidligere behandling, skal være forsvundet til grad 1 eller bedre før tilmelding. Grad 2 endokrinopatier, undtagen diabetes, som er igangværende fra tidligere immunterapi vil ikke udelukke patienten, så længe patienten er på passende erstatningsdoser af hormon.
• Patienter, der får steroidbehandling, der overstiger erstatningsdosis
• I forsøgets dosisudvidelsesfase vil forudgående behandling med en BRAF-hæmmer være et eksklusionskriterium. Dette inkluderer tidligere adjuverende dabrafenib/trametinib.

Inklusion af kvinder og minoriteter:

• Både mænd og kvinder og medlemmer af alle racer og etniske grupper er berettiget til denne retssag.