Klinische Studie mit Phenformin in Kombination mit BRAF-Inhibitor + MEK-Inhibitor für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom

Einschlusskriterien:

• AJCC (2009) Melanom im Stadium IV oder Melanom im Stadium III, das durch eine Operation nicht heilbar ist und fortschreitet, oder bei Patienten, bei denen eine neoadjuvante Behandlung als akzeptabel erachtet wird. Die Patienten müssen mindestens 1 Zielläsion aufweisen, die anhand der RECIST 1.1-Kriterien messbar ist.
• Das Melanom muss eine aktivierende BRAF-V600-Mutation aufweisen. Eine vorherige Therapie mit einem BRAF- und/oder MEK-Inhibitor ist nur in der Dosiseskalationsphase erlaubt. Patienten, die den vorherigen RAF-Hemmer aufgrund einer Unverträglichkeit des Arzneimittels und nicht aufgrund einer Progression abgesetzt haben, sind jedoch nicht geeignet.
• Histologischer Nachweis eines Melanoms, überprüft und bestätigt durch die behandelnde Einrichtung. Das Melanom muss eine dokumentierte BRAFV600E- oder BRAFV600K-Mutation durch Genotypisierung oder IHC12 aufweisen, die von einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt wird. Bei MSK hat das Labor für diagnostische Molekularpathologie einen zielgerichteten Capture-basierten DNA-Sequenzierungsassay der nächsten Generation, MSK-IMPACTTM, entwickelt und implementiert, um alle proteinkodierenden Exons und ausgewählten Introns von 410 Onkogenen und Tumorsuppressorgenen in formalinfixiertem Paraffin zu profilieren eingebettete Gewebe (Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3): p. 251-64). MSK-IMPACTTM wurde vom NY State Department of Health zur Durchführung als klinischer Assay im CLIA-konformen Labor für diagnostische Molekularpathologie zugelassen. MSK-IMPACTTM ist in der Lage, Mutationen, Änderungen der Kopienzahl und strukturelle Variationen zu erkennen. BRAF Exon15 wurde vom MSK-IMPACTTM-Panel erfasst und die c.1799T>A (p.V600E)-Mutation wurde vollständig gemäß den NYS-Anforderungen validiert. Detaillierte Ergebnisse der Validierung dieser Mutation waren im Validierungspaket enthalten, das dem NY State Department of Health vorgelegt wurde.
• Bei MGH werden Proben mit einer Multiplex-Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Technologie namens Anchored Multiplex PCR (AMP) auf Einzelnukleotidvariante (SNV) und Insertion/Deletion (Indel)-Nachweis in genomischer DNA unter Verwendung von Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) getestet. Kurz gesagt, genomische DNA wurde aus einer formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Tumorprobe isoliert, mit dem Covaris M220-Instrument geschert, gefolgt von Endreparatur, Adenylierung und Ligation mit einem Adapter. Eine Sequenzierungsbibliothek, die auf Hotspots und Exons in 39 Genen (einschließlich BRAF, Exons 11 und 15) abzielt, wird unter Verwendung von zwei halb verschachtelten PCR-Reaktionen generiert. Die Ergebnisse der Illumina MiSeq 2 x 147 Basen-Paired-End-Sequenzierung werden mithilfe von BWA-MEM (Li H und Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60) mit der humanen hg19-Genomreferenz abgeglichen. MuTect (Cibulskis K., et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) und ein im Labor entwickelter Insertions-/Deletionsanalysealgorithmus werden für die Erkennung von SNV- bzw. Indel-Varianten verwendet. Dieser Assay wurde validiert, um SNV- und Indel-Varianten mit einer Allelfrequenz von 5 % oder höher in Zielregionen mit ausreichender Leseabdeckung nachzuweisen. Dieser Test wurde entwickelt und seine Leistungsmerkmale wurden vom MGH Center for Integrated Diagnostics bestimmt.
• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme angemessen von Operationen, Strahlentherapie oder chirurgischen Komplikationen erholt haben.
• Alter ≥ 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2.
• Die Fähigkeit, Pillen zu schlucken und ansonsten dem Protokoll zu folgen.
• Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen kommen in Frage, wenn die ZNS-Erkrankung nicht symptomatisch ist und seit mindestens 6 Wochen stabil ist und der Patient weniger oder gleich 2 mg/Tag Dexamethason benötigt.

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 K/mcL
  • Blutplättchen ≥100 K/mcl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamt-Bilirubin ≤ 1,2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3,0 x institutionelle ULN, wenn der Patient ein Gilbert-Syndrom hat
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 1,2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Kreatinin ≤ 1,4 mg/dl

Ausschlusskriterien:

• Typ-I- oder Typ-II-Diabetes
• Nierenversagen in der Vorgeschichte (sofern nicht mindestens 6 Monate erholt), Laktatazidose, wiederkehrende oder schwere Hypoglykämie oder signifikante chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Patienten werden wegen reversibler Episoden mit erhöhtem Kreatinin aufgrund von Hypovolämie nicht ausgeschlossen.
• Akute oder chronische Leber- oder Nierenerkrankung.
• Gleichzeitige Anwendung von hypoglykämischen Mitteln oder einer systemischen Melanomtherapie. Palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld wird erlaubt sein
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments.

• Vemurafenib

  • Vermeiden Sie Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4
  • Vorsicht bei Arzneimitteln, die durch CTP1A2 metabolisiert werden (Clozapam, Olanzapin, Fluvoxamin, Haloperidol, Theophyllin, Koffein).

• Encorafenib

  • Vermeiden Sie Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4
  • Vermeiden Sie Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern

• Dabrafenib

  • Vermeiden Sie Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 oder CYP2CA8 (siehe Anhang C für spezifische Medikamente).
• Vorhandensein von Bedingungen, die die Absorption von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen.
• Eine Geschichte von bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel.
• Schwangere und/oder stillende Frauen
• Ein vorangegangener oder gleichzeitiger metastasierter Zweitmalignom innerhalb von 3 Jahren, auch wenn keine aktive Therapie erforderlich ist. Beispielsweise sind Patienten mit gleichzeitig auftretenden indolenten B-Zell-Malignomen nicht förderfähig. Patienten mit einer früheren Resektion in situ oder einer Malignität im Stadium I, die als geheilt gilt, sind förderfähig.
• Andere unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. New York Heart Association Klasse ≥2 ist ein Ausschlusskriterium.
• QTc-Intervall > 500 ms, es sei denn, es liegt auch ein Schenkelblock vor.
• Patienten mit Hirnmetastasen, es sei denn, sie erfüllen die Kriterien von Abschnitt 6.1.8.
• Patienten, die derzeit eine andere Anti-Melanom-Behandlung erhalten. Toxizitäten, die auf eine vorherige Therapie zurückzuführen sind, müssen vor der Aufnahme auf Grad 1 oder besser abgeklungen sein. Endokrinopathien Grad 2, mit Ausnahme von Diabetes, die von einer vorherigen Immuntherapie fortbestehen, schließen den Patienten nicht aus, solange der Patient eine angemessene Hormonersatzdosis erhält.
• Patienten, die eine Steroidbehandlung erhalten, die die Ersatzdosis überschreitet
• In der Dosiserweiterungsphase der Studie wird eine vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor ein Ausschlusskriterium sein. Dies schließt eine vorherige adjuvante Gabe von Dabrafenib/Trametinib ein.

Inklusion von Frauen und Minderheiten:

• Sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.