Fenformiinin kliininen tutkimus yhdistelmänä BRAF-estäjän + MEK-estäjän kanssa potilaille, joilla on BRAF-mutatoitunut melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• AJCC (2009) vaiheen IV melanooma tai vaiheen III melanooma, jota ei voida parantaa leikkauksella ja joka etenee tai potilailla, joille neoadjuvanttihoito katsotaan hyväksyttäväksi. Potilailla on oltava vähintään yksi kohdeleesio, joka on mitattavissa RECIST 1.1 -kriteereillä.
• Melanoomassa on oltava aktivoiva BRAF V600 -mutaatio. Aikaisempi hoito BRAF- ja/tai MEK-estäjillä on sallittu vain annoksen korotusvaiheessa. Potilaat, jotka lopettivat aiemman RAF-inhibiittorin lääkkeen intoleranssin eikä etenemisen vuoksi, eivät kuitenkaan ole kelvollisia.
• Hoitolaitoksen tarkastama ja vahvistama histologinen todiste melanoomasta. Melanoomassa on oltava dokumentoitu BRAFV600E- tai BRAFV600K-mutaatio genotyypityksen avulla tai IHC12-mutaatio, jonka on suorittanut CLIA-sertifioitu laboratorio. MSK:n diagnostisen molekyylipatologian laboratorio on kehittänyt ja ottanut käyttöön kohdistetun sieppauspohjaisen seuraavan sukupolven DNA-sekvensointimäärityksen, MSK-IMPACTTM, profiloimaan kaikki proteiinia koodaavat eksonit ja valitut intronit 410 onkogeenista ja kasvainsuppressorigeenistä formaliinilla kiinnitetyssä parafiinissa. upotetut kudokset (Cheng, D.T. et ai., J Mol Diagn, 2015. 17(3): s. 251-64). New Yorkin osavaltion terveysministeriö on hyväksynyt MSK-IMPACTTM:n käytettäväksi kliinisenä määrityksenä CLIA-yhteensopivassa Diagnostic Molecular Pathology -laboratoriossa. MSK-IMPACTTM pystyy havaitsemaan mutaatioita, kopiomäärän muutoksia ja rakenteellisia muunnelmia. MSK-IMPACTTM-paneeli sieppasi BRAF Exon15:n ja c.1799T>A (p.V600E) -mutaatio validoitiin täysin NYS-vaatimusten mukaisesti. Yksityiskohtaiset tulokset tämän mutaation validoinnista sisältyivät New Yorkin osavaltion terveysministeriölle toimitettuun validointipakettiin.
• MGH:ssa näytteet testataan käyttämällä multiplex-polymeraasiketjureaktio (PCR) -tekniikkaa, jota kutsutaan Anchored Multiplex PCR:ksi (AMP) yhden nukleotidin variantin (SNV) ja insertion/deleetion (indel) havaitsemiseksi genomisessa DNA:ssa seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS) käyttäen. Lyhyesti sanottuna genominen DNA eristettiin formaliinilla kiinnitetystä parafiiniin upotetusta kasvainnäytteestä, joka leikataan Covaris M220 -instrumentilla, mitä seuraa pään korjaus, adenylaatio ja ligaatio adapterilla. Sekvensointikirjasto, joka kohdistuu 39 geenin hotspoteihin ja eksoneihin (mukaan lukien BRAF, eksonit 11 ja 15), luodaan käyttämällä kahta puolisisäistä PCR-reaktiota. Illumina MiSeq 2 x 147 emäsparipään sekvensointitulokset kohdistetaan hg19-ihmisen genomiviittaukseen käyttämällä BWA-MEM:ää (Li H ja Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect (Cibulskis K, et ai. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) ja laboratoriossa kehitettyä insertio-/deleetio-analyysialgoritmia käytetään SNV- ja indel-varianttien havaitsemiseen, vastaavasti. Tämä määritys on validoitu havaitsemaan SNV- ja indel-variantteja vähintään 5 % alleelitaajuudella kohdealueilla, joilla on riittävä lukukattavuus. Tämän testin kehitti ja sen suorituskykyominaisuudet määritti MGH Center for Integrated Diagnostics.
• Potilaiden on oltava riittävästi toipuneet leikkauksesta, sädehoidosta tai kaikista kirurgisista komplikaatioista ennen ilmoittautumista.
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2.
• Kyky niellä pillereitä ja muuten noudattaa protokollaa.
• Potilaat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos keskushermostosairaus on pysynyt vakaana vähintään 6 viikon ajan ja potilas tarvitsee deksametasonia vähemmän tai yhtä paljon kuin 2 mg/vrk.

• Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 K/mcL
  • Verihiutaleet ≥100 K/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,2 X laitoksen normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3,0 X laitoksen ULN, jos potilaalla on Gilbertin syndrooma
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 1,2 x laitoksen normaalin yläraja (ULN)
  • Kreatiniini ≤ 1,4 mg/dl

Poissulkemiskriteerit:

• Tyypin I tai tyypin II diabetes
• Anamneesissa munuaisten vajaatoiminta (ellei ole toipunut vähintään 6 kuukauden ajan), maitohappoasidoosi, toistuva tai vaikea hypoglykemia tai merkittävä krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus. Potilaita ei suljeta pois hypovolemiasta johtuvien kreatiniinin nousun palautuvien jaksojen osalta.
• Akuutti tai krooninen maksa- tai munuaissairaus.
• Hypoglykeemisten aineiden tai minkä tahansa melanooman systeemisen hoidon samanaikainen käyttö. Palliatiivinen rajoitetun kentän sädehoito sallitaan
• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö.

• Vemurafenibi

  • Vältä CYP3A4:n indusoijia ja estäjiä
  • Varo CTP1A2:n metaboloimien lääkkeiden kanssa (klotsapaami, olantsapiini, fluvoksamiini, haloperidoli, teofylliini, kofeiini).

• Enkorafenibi

  • Vältä CYP3A4:n indusoijia ja estäjiä
  • Vältä lääkkeitä, jotka pidentävät QTc-aikaa

• Dabrafenibi

  • Vältä CYP3A4:n tai CYP2CA8:n indusoijia ja estäjiä (katso liite C tietyt lääkkeet).
• Sellaisten tilojen esiintyminen, jotka häiritsevät merkittävästi lääkkeiden imeytymistä.
• Aiemmin tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos.
• Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset
• Aiempi tai samanaikainen metastaattinen toinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä, vaikka se ei vaadi aktiivista hoitoa. Esimerkiksi potilaat, joilla on samanaikaisia ​​indolentteja B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia, eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on aiemmin resektoitu in situ tai vaiheen I pahanlaatuinen kasvain, joiden katsotaan olevan parantuneet, ovat tukikelpoisia.
• Muut hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. New York Heart Associationin luokka ≥2 on poissulkemiskriteeri.
• QTc-väli > 500 ms, ellei nipussa ole myös haarakatkos.
• Potilaat, joilla on aivometastaaseja, elleivät he täytä kohdan 6.1.8 kriteerejä.
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan muuta melanoomahoitoa. Aiemmasta hoidosta johtuvien toksisuuksien on täytynyt olla asteella 1 tai korkeampi ennen tutkimukseen osallistumista. Asteen 2 endokrinopatiat diabetesta lukuun ottamatta, jotka jatkuvat aikaisemmasta immunoterapiasta, eivät sulje pois potilasta niin kauan kuin potilas saa asianmukaisia ​​hormonikorvausannoksia.
• Potilaat, jotka saavat korvausannoksen ylittävää steroidihoitoa
• Kokeen annoksen laajennusvaiheessa aikaisempi hoito BRAF-estäjillä on poissulkemiskriteeri. Tähän sisältyy aiempi adjuvantti dabrafenibi/trametinibi.

Naisten ja vähemmistöjen osallisuus:

• Sekä miehet että naiset sekä kaikkien rotujen ja etnisten ryhmien jäsenet ovat oikeutettuja tähän kokeeseen.