Ensaio clínico de fenformina em combinação com inibidor BRAF + inibidor MEK para pacientes com melanoma com mutação BRAF

Critério de inclusão:

• AJCC (2009) melanoma estágio IV, ou melanoma estágio III não curável por cirurgia e que está progredindo ou em pacientes nos quais o tratamento neoadjuvante é considerado aceitável. Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão-alvo mensurável pelos critérios RECIST 1.1.
• O melanoma deve abrigar uma mutação ativadora BRAF V600. A terapia prévia com um inibidor de BRAF e/ou MEK é permitida apenas na fase de escalonamento de dose. No entanto, os pacientes que descontinuaram o inibidor de RAF anterior devido à intolerância ao medicamento, e não devido à progressão, não serão elegíveis.
• Prova histológica de melanoma revisada e confirmada pela instituição de tratamento. O melanoma deve ter uma mutação BRAFV600E ou BRAFV600K documentada por genotipagem ou IHC12 realizada por um laboratório certificado pela CLIA. Na MSK, o laboratório de Patologia Molecular de Diagnóstico desenvolveu e implementou um ensaio de sequenciamento de DNA de próxima geração baseado em captura direcionada, MSK-IMPACTTM, para traçar o perfil de todos os éxons codificadores de proteínas e íntrons selecionados de 410 oncogenes e genes supressores de tumor em parafina fixada em formalina tecidos embutidos (Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3): p. 251-64). O MSK-IMPACTTM foi aprovado pelo Departamento de Saúde do Estado de NY para ser executado como um ensaio clínico no laboratório de Patologia Molecular de Diagnóstico compatível com CLIA. O MSK-IMPACTTM é capaz de detectar mutações, alterações no número de cópias e variações estruturais. BRAF Exon15 foi capturado pelo painel MSK-IMPACTTM e a mutação c.1799T>A (p.V600E) foi totalmente validada de acordo com os requisitos do NYS. Os resultados detalhados da validação desta mutação foram incluídos no pacote de validação submetido ao Departamento de Saúde do Estado de NY.
• No MGH, as amostras serão testadas usando uma tecnologia de reação em cadeia da polimerase (PCR) multiplex chamada Anchored Multiplex PCR (AMP) para detecção de variante de nucleotídeo único (SNV) e inserção/deleção (indel) em DNA genômico usando sequenciamento de próxima geração (NGS). Resumidamente, o DNA genômico foi isolado de um espécime de tumor embebido em parafina fixado em formalina e cortado com o instrumento Covaris M220, seguido de reparo final, adenilação e ligação com um adaptador. Uma biblioteca de sequenciamento visando hotspots e éxons em 39 genes (incluindo BRAF, éxons 11 e 15) é gerada usando duas reações de PCR hemi-nested. Os resultados do sequenciamento de extremidades pareadas do Illumina MiSeq 2 x 147 bases são alinhados à referência do genoma humano hg19 usando BWA-MEM (Li H e Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect (Cibulskis K, et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) e um algoritmo de análise de inserção/exclusão desenvolvido em laboratório são usados ​​para SNV e detecção de variante indel, respectivamente. Este ensaio foi validado para detectar variantes SNV e indel com 5% de frequência alélica ou superior em regiões-alvo com cobertura de leitura suficiente. Este teste foi desenvolvido e suas características de desempenho foram determinadas pelo MGH Center for Integrated Diagnostics.
• Os pacientes devem estar adequadamente recuperados da cirurgia, radioterapia ou quaisquer complicações cirúrgicas antes da inscrição.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0-2.
• A capacidade de engolir comprimidos e seguir o protocolo.
• Os pacientes com metástases do SNC tratadas serão elegíveis se não forem sintomáticos, a doença do SNC estiver estável por no mínimo 6 semanas e o paciente precisar de menos ou igual ao equivalente a 2 mg/dia de dexametasona.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 K/mcL
  • Plaquetas ≥100 K/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,2 X limite superior normal institucional (LSN) ou ≤ 3,0 X LSN institucional se o paciente tiver Síndrome de Gilbert
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 1,2 X limite superior da normalidade institucional (LSN)
  • Creatinina ≤ 1,4 mg/dl

Critério de exclusão:

• Diabetes tipo I ou tipo II
• História de insuficiência renal (a menos que tenha se recuperado por pelo menos 6 meses), acidose láctica, hipoglicemia recorrente ou grave ou doença pulmonar obstrutiva crônica significativa. Os pacientes não serão excluídos por episódios reversíveis de creatinina elevada devido a hipovolemia.
• Doença hepática ou renal aguda ou crônica.
• Uso concomitante de agentes hipoglicemiantes ou qualquer terapia sistêmica para melanoma. Radioterapia paliativa de campo limitado será permitida
• Uso atual de um medicamento proibido.

• Vemurafenibe

  • Evite indutores e inibidores do CYP3A4
  • Cuidado com drogas metabolizadas por CTP1A2 (Clozapam, olanzapina, fluvoxamina, haloperidol, teofilina, cafeína).

• encorafenibe

  • Evite indutores e inibidores do CYP3A4
  • Evite medicamentos que aumentam o intervalo QTc

• dabrafenibe

  • Evite indutores e inibidores de CYP3A4 ou CYP2CA8 (consulte o Apêndice C para medicamentos específicos).
• Presença de condições que irão interferir significativamente na absorção de drogas.
• Uma história de deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
• Mulheres grávidas e/ou lactantes
• Uma segunda malignidade metastática prévia ou concomitante dentro de 3 anos, mesmo que não requeira terapia ativa. Por exemplo, pacientes com malignidades de células B indolentes concomitantes não serão elegíveis. Pacientes com uma ressecção anterior in situ ou malignidade em estágio I considerados curados serão elegíveis.
• Outras doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Classe ≥2 da New York Heart Association será um critério de exclusão.
• Intervalo QTc > 500 ms, a menos que um bloqueio de ramo também esteja presente.
• Doentes com metástases cerebrais, a menos que cumpram os critérios da secção 6.1.8.
• Pacientes atualmente recebendo outro tratamento antimelanoma. Toxicidades atribuíveis a qualquer terapia anterior devem ter resolvido para grau 1 ou superior antes da inscrição. Endocrinopatias de Grau 2, exceto diabetes, que estão em andamento devido à imunoterapia anterior não excluirão o paciente, desde que o paciente esteja recebendo doses adequadas de reposição hormonal.
• Pacientes recebendo tratamento com esteroides excedendo a dose de reposição
• Na fase de expansão da dose do estudo, o tratamento prévio com um inibidor de BRAF será um critério de exclusão. Isso inclui dabrafenibe/trametinibe adjuvante anterior.

Inclusão de Mulheres e Minorias:

• Homens e mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.