Klinická studie fenforminu v kombinaci s BRAF inhibitorem + MEK inhibitorem pro pacienty s BRAF-mutovaným melanomem

Kritéria pro zařazení:

• AJCC (2009) melanom stadia IV nebo melanom stadia III neléčitelný chirurgicky a progredující nebo u pacientů, u nichž je neoadjuvantní léčba považována za přijatelnou. Pacienti musí mít alespoň 1 cílovou lézi měřitelnou podle kritérií RECIST 1.1.
• Melanom musí obsahovat aktivační mutaci BRAF V600. Předchozí léčba inhibitorem BRAF a/nebo MEK je povolena pouze ve fázi eskalace dávky. Pacienti, kteří vysadili předchozí inhibitor RAF spíše kvůli nesnášenlivosti léku než kvůli progresi, však nebudou způsobilí.
• Histologický průkaz melanomu zkontrolován a potvrzen ošetřujícím pracovištěm. Melanom musí mít zdokumentovanou mutaci BRAFV600E nebo BRAFV600K genotypizací nebo IHC12 provedenou CLIA certifikovanou laboratoří. Laboratoř diagnostické molekulární patologie v MSK vyvinula a implementovala cílený test sekvenování DNA nové generace založený na cíleném zachycení, MSK-IMPACTTM, k profilování všech exonů kódujících protein a vybraných intronů ze 410 onkogenů a tumor supresorových genů v parafínu fixovaném formalínem. zapuštěné tkáně (Cheng, D.T., et al., J Mol Diagn, 2015. 17(3): str. 251-64). MSK-IMPACTTM byl schválen ministerstvem zdravotnictví státu NY jako klinický test v laboratoři diagnostické molekulární patologie vyhovující CLIA. MSK-IMPACTTM je schopen detekovat mutace, změny počtu kopií a strukturální variace. BRAF Exon15 byl zachycen panelem MSK-IMPACTTM a mutace c.1799T>A (p.V600E) byla plně validována podle požadavků NYS. Podrobné výsledky validace této mutace byly zahrnuty do validačního balíčku předloženého ministerstvu zdravotnictví státu NY.
• V MGH budou vzorky testovány pomocí technologie multiplexní polymerázové řetězové reakce (PCR) nazývané Anchored Multiplex PCR (AMP) pro detekci jednonukleotidové varianty (SNV) a inzerce/delece (indel) v genomové DNA pomocí sekvenování nové generace (NGS). Stručně řečeno, genomová DNA byla izolována z formalínu fixovaného parafínu zalitého vzorku nádoru, který byl stříhán přístrojem Covaris M220, následovala oprava konce, adenylace a ligace s adaptérem. Sekvenační knihovna cílící na aktivní body a exony ve 39 genech (včetně BRAF, exonů 11 a 15) je vytvořena pomocí dvou hemi-nested PCR reakcí. Výsledky sekvenování Illumina MiSeq 2 x 147 bázových párových konců jsou porovnány s referenčním lidským genomem hg19 pomocí BWA-MEM (Li H a Durbin R. Bioinformatics 2009;25(14):1754-60). MuTect (Cibulskis K, et al. Nat Biotechnol 2013;31(3):213-9) a laboratorně vyvinutý algoritmus inzerční/deleční analýzy se používají pro detekci SNV a variant indel. Tento test byl validován pro detekci variant SNV a indel při 5% alelické frekvenci nebo vyšší v cílových oblastech s dostatečným pokrytím čtením. Tento test byl vyvinut a jeho výkonnostní charakteristiky byly stanoveny Centrem integrované diagnostiky MGH.
• Pacienti musí být před zařazením adekvátně zotaveni z chirurgického zákroku, radiační terapie nebo jakýchkoli chirurgických komplikací.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-2.
• Schopnost polykat pilulky a jinak dodržovat protokol.
• Pacienti s léčenými metastázami do CNS budou vhodní, pokud nejsou symptomatičtí, onemocnění CNS je stabilní po dobu minimálně 6 týdnů a pacient potřebuje méně než nebo rovné ekvivalentu 2 mg/den dexametazonu.

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 K/mcL
  • Krevní destičky ≥100 K/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,2 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3,0 násobek ústavní horní hranice normy, pokud má pacient Gilbertův syndrom
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 1,2 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Kreatinin ≤ 1,4 mg/dl

Kritéria vyloučení:

• Diabetes typu I nebo typu II
• Selhání ledvin v anamnéze (pokud se nezlepší po dobu alespoň 6 měsíců), laktátová acidóza, rekurentní nebo závažná hypoglykémie nebo významná chronická obstrukční plicní nemoc. Pacienti nebudou vyloučeni pro reverzibilní epizody zvýšeného kreatininu v důsledku hypovolemie.
• Akutní nebo chronické onemocnění jater nebo ledvin.
• Současné užívání hypoglykemických látek nebo jakékoli systémové terapie melanomu. Paliativní radiační terapie s omezeným polem bude povolena
• Současné užívání zakázaných léků.

• vemurafenib

  • Vyhněte se induktorům a inhibitorům CYP3A4
  • Opatrně s léky metabolizovanými CTP1A2 (Clozapam, olanzapin, fluvoxamin, haloperidol, theofylin, kofein).

• Encorafenib

  • Vyhněte se induktorům a inhibitorům CYP3A4
  • Vyhněte se lékům, které zvyšují QTc interval

• dabrafenib

  • Vyhněte se induktorům a inhibitorům CYP3A4 nebo CYP2CA8 (konkrétní léky jsou uvedeny v příloze C).
• Přítomnost stavů, které budou významně interferovat s vstřebáváním léků.
• Historie známého deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
• Těhotné a/nebo kojící ženy
• Předchozí nebo souběžná metastatická druhá malignita během 3 let, i když nevyžaduje aktivní léčbu. Například pacienti se současnými indolentními malignitami B-buněk nebudou způsobilí. Způsobilí budou pacienti s předchozí resekcí in situ nebo malignitou ve stádiu I, která se považovala za vyléčená.
• Jiná nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Vylučovacím kritériem bude třída New York Heart Association ≥2.
• QTc interval > 500 ms, pokud není přítomen také blok větvení.
• Pacienti s metastázami v mozku, pokud nesplňují kritéria bodu 6.1.8.
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jinou antimelanomovou léčbou. Toxicita, kterou lze přisoudit jakékoli předchozí léčbě, se musí před zařazením upravit na stupeň 1 nebo lepší. Endokrinopatie 2. stupně, s výjimkou diabetu, které pokračují z předchozí imunoterapie, nevylučují pacienta, pokud je pacient na vhodných substitučních dávkách hormonů.
• Pacienti, kteří dostávají steroidní léčbu přesahující substituční dávku
• Ve fázi rozšiřování dávky studie bude předchozí léčba inhibitorem BRAF vylučovacím kritériem. To zahrnuje předchozí adjuvantní léčbu dabrafenibem/trametinibem.

Začlenění žen a menšin:

• Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin.