心臓のインビボおよびエクスビボミトコンドリア機能 (31P)

心血管疾患は、依然として 2 型糖尿病の主な死因です。 このほとんどはアテローム性動脈硬化症と血圧上昇に起因しますが、これらの要因を補正したとしても、2 型糖尿病患者は主に拡張機能障害による心不全を発症するリスクが依然として高くなります。 この現象は、糖尿病性心筋症としても説明されています。 この疾患の病因についてはあまり知られていませんが、2型糖尿病に見られるように、細胞内心臓脂肪蓄積の増加とミトコンドリア機能障害がこの発症に関与している可能性があるという説得力のある証拠が動物研究からあります.

糖尿病性心筋症におけるミトコンドリア機能の低下の理由は完全には理解されていませんが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ (PPAR-α) の遺伝子調節経路は、基質代謝のシフトと酸化代謝の調節の重要な決定要因として特定されています。 2型糖尿病で。 動物実験では、PPARαの役割が広範囲にテストされています。 心臓に制限された PPARα の過剰発現 (MHC-PPAR) を持つマウスでは、PPAR-α がミトコンドリアの CPT-1 のアップレギュレーションに関与していることがわかりました。ベータ酸化を受ける酸。 上昇したFFAへの慢性的な曝露は、げっ歯類の心筋細胞のPPAR-αをダウンレギュレートし、FA酸化の阻害と細胞内脂肪蓄積の増加により心機能をさらに低下させる。 したがって、2 型糖尿病および肥満（過剰な脂肪量による）における脂肪酸の利用可能性の増加は、心臓の PPAR-α 代謝の減少につながり、それによってミトコンドリア代謝の減少につながると推測されます。心臓脂肪蓄積および心臓脂肪毒性。

これまでのところ、心臓における PPAR 発現に関する人間の研究はほとんどありません。 マーフェラ等。メタボリックシンドロームの患者でPPAR-αの発現が変化していないことを発見しました。 逆に、アンダーソンらは、糖尿病心房組織でわずかに減少したPPAR-αタンパク質レベルとわずかに高いPGC1αレベルを示しましたが、これらの違いはこの患者コホートでは統計的有意性に達しませんでした. この研究は少数の被験者グループで実施され、PPAR代謝またはミトコンドリア機能の下流の標的を決定できなかったため、動物研究のようにヒトでもPPAR-a発現の減少がミトコンドリア機能不全に関連しているかどうかは不明のままです. . したがって、人間の心臓における PPAR-α の役割と、酸化的代謝および心機能との関連性を調査する研究が必要です。 心臓リパーゼ ATGL を欠くマウス (ATGL-/- マウス) は、実際には PPAR 代謝の低下によるものであり、これらのマウスの心筋症は、これらの動物を合成 PPAR-α リガンドで処理することによって完全に防ぐことができた. 非常に興味深いことに、同じ ATGL 遺伝子に変異がある患者は、心臓や筋肉に脂肪が過剰に蓄積し、ミトコンドリア機能が低下するという特徴もあります。 そのような突然変異（非常にまれな突然変異）を持つ2人の患者をPPARアゴニスト（ベザフィブラート）で治療すると、ミトコンドリア機能が改善され、筋肉と心臓の脂質蓄積が減少しました. これらのデータは、PPAR代謝の乱れが心筋症の発症に関与している可能性があるという考えを支持しています。 しかし、残念ながら、ヒトの糖尿病患者の心不全における PPAR 発現に関するデータは限られています。 したがって、これらの発見は大きな結果をもたらす可能性があるため、ヒトでこれらのメカニズムを検証する研究が必要です。 PPARアゴニストなどのミトコンドリア機能を改善する薬物による心臓脂質蓄積の予防と治療は、2型糖尿病患者にとって価値があるかもしれません。 また、慢性心不全や虚血性心疾患などの他の心疾患でも、脂肪蓄積とミトコンドリア機能不全が関与している可能性が示唆されており、これらの患者はミトコンドリア機能を標的とする薬物による治療からも恩恵を受ける可能性がある.

ミトコンドリア機能が心臓の代謝に重要な役割を果たしているという説得力のある証拠がありますが、生体内で心臓のミトコンドリア機能を非侵襲的に測定することは依然として課題です。 インビボのミトコンドリア機能は、31P-Magnetic Resonance Spectroscopy (31P-MRS) を使用して非侵襲的に推定できます。これにより、アデノシン三リン酸 (ATP) に対するクレアチンリン酸 (PCr) の比率が測定されます (PCr/ATP 比率)。 いくつかの研究は、この比率が 2 型糖尿病患者で減少すること、および低い PCr/ATP 比率が心不全患者の死亡率を予測することを示しています 15-17。 骨格筋では、PCr 再合成がミトコンドリアの酸化能力と強く相関していることが示されています 18。 しかし、心臓におけるこの方法が本当に人間のミトコンドリア機能を反映しているかどうかは明らかにされていません。

31P-MRS では、心臓上に複数のスライスが計画される 2 次元測定法が使用されます。 1 つのスライスは、弁のすぐ下の平面で心臓の基部に直接計画され、両方のチャンバーの心室組織と中隔組織の両方が含まれています。 ここで、スペクトルを取得するための信号が導出されます。 このメソッドは、ミトコンドリア機能のゴールデン スタンダードに対して検証することができます: 心臓組織の ex vivo レスピロメトリー。 したがって、ミトコンドリアの呼吸速度は、ミトコンドリアの電子伝達鎖のさまざまな複合体を刺激するさまざまな基質の暴露下で組織ホモジネートで測定されます。 1 つの問題は、ミトコンドリアの呼吸が心房組織と心室組織で異なる可能性があることです。 しかし、絶対呼吸数の違いにもかかわらず、異なる複合体の挙動と相対呼吸数 (複合体間) は非常に強く関連していることが示されています19。 手術中に心耳の心臓組織を取得するのは比較的簡単であるため、研究者は手術中に取得した心房組織を使用して、ミトコンドリア機能を決定するためのツールとして 31 P-MRS を検証することを提案しています。 研究者は、心臓ミトコンドリア機能の範囲を保証し、2型糖尿病患者で心臓ミトコンドリア機能が実際に低下しているかどうかを調べるために、幅広い患者を使用します.

ただし、31P-MRS はまだ開発中の技術であり、高品質のスペクトルを取得するには受信コイルまでの距離が重要であるため、研究者は現時点では男性のみを含める予定です (女性の乳房の質量が増加すると信号が減少する可能性があるため)。ノイズ比、したがって分析用のスペクトル品質)。 したがって、この方法の検証は、この研究の男性集団にのみ適用されます。