In og ex Vivo Mitokondriell funksjon av hjertet (31P)

Hjerte- og karsykdommer er fortsatt den viktigste dødsårsaken ved type 2 diabetes. Det meste av dette tilskrives åreforkalkning og forhøyet blodtrykk, men selv når det korrigeres for disse faktorene, har pasienter med type 2 diabetes fortsatt økt risiko for å utvikle hjertesvikt, hovedsakelig gjennom diastolisk dysfunksjon. Dette fenomenet har også blitt beskrevet som diabetisk kardiomyopati. Selv om ikke mye er kjent om årsaken til denne sykdommen, er det overbevisende bevis fra dyreforskning på at økt intracellulær hjertefettakkumulering og mitokondriell dysfunksjon, som sett ved type 2-diabetes, kan spille en rolle i denne utviklingen.

Årsaken til en redusert mitokondriell funksjon ved diabetisk kardiomyopati er ikke fullstendig forstått, men den genregulerende veien til peroksisomproliferatoraktivert reseptor alfa (PPAR-α) har blitt identifisert som en viktig determinant for skiftet i substratmetabolisme og regulering av oksidativ metabolisme ved type 2 diabetes. I dyrestudier har rollen til PPARα blitt testet omfattende. Hos mus med hjertebegrenset overekspresjon av PPARα (MHC-PPAR) ble det funnet at PPAR-α er involvert i oppreguleringen av CPT-1 i mitokondrier, noe som øker opptaket av langkjedede fettsyrer i mitokondrier og letter fettsyren. syrer for å gjennomgå beta-oksidasjon. Kronisk eksponering for forhøyede FFAer nedregulerer PPAR-α i kardiomyocytter fra gnagere, noe som ytterligere vil redusere hjertefunksjonen ved hemming av FA-oksidasjon og økt intracellulær fettakkumulering. Det spekuleres derfor i at økningen i fettsyretilgjengelighet ved type 2-diabetes og fedme (på grunn av overdreven fettmasse) fører til en reduksjon i hjerte-PPAR-α-metabolismen og derved en nedgang i mitokondriell metabolisme, som igjen er parallelt med en økt hjertefettakkumulering og hjertelipotoksisitet.

Så langt er menneskelige studier på PPAR-uttrykk i hjertet knappe. Marfella et al. fant uendret uttrykk for PPAR-α hos pasienter med metabolsk syndrom. Omvendt viste Anderson et al., et litt redusert PPAR-α-proteinnivå og et litt høyere PGC1α-nivå i diabetisk atrievev, selv om disse forskjellene ikke nådde statistisk signifikans i denne kohorten av pasienter. Siden denne studien ble utført i en liten gruppe forsøkspersoner og ikke klarte å bestemme nedstrømsmålene for PPAR-metabolismen eller mitokondriell funksjon, er det fortsatt uklart om som i dyrestudier også hos mennesker er et redusert PPAR-a-uttrykk relatert til mitokondriell dysfunksjon . Derfor er det behov for studier som utforsker rollen til PPAR-a i menneskets hjerte og sammenhengene med oksidativ metabolisme og hjertefunksjon. Mus som manglet hjertelipasen ATGL (ATGL-/- mus) skyldtes faktisk en reduksjon i PPAR-metabolismen, og at kardiomyopatien hos disse musene kunne forhindres fullstendig ved å behandle disse dyrene med syntetiske PPAR-a-ligander. Veldig interessant er at pasienter med en mutasjon i det samme ATGL-genet også er preget av overdreven hjerte- og muskelfettakkumulering og redusert mitokondriefunksjon. Behandling av to pasienter med slike mutasjoner (som er en svært sjelden mutasjon) med en PPAR-agonist (bezafibrat) resulterte i forbedret mitokondriefunksjon og en reduksjon i muskel- og hjertelipidakkumulering. Disse dataene støtter oppfatningen om at en forstyrret PPAR-metabolisme kan være involvert i utviklingen av kardiomyopati, også hos mennesker. Imidlertid er det dessverre begrensede data om PPAR-uttrykk i det sviktende diabetiske hjertet hos mennesker. Derfor er det behov for studier som validerer disse mekanismene hos mennesker, da disse funnene kan ha store konsekvenser; forebygging og behandling av hjertelipidakkumulering med legemidler som forbedrer mitokondriell funksjon, slik som PPAR-agonister, kan være av verdi for pasienter med type 2 diabetes. Også ved andre hjertesykdommer, som kronisk hjertesvikt og iskemisk hjertesykdom, har det blitt antydet at fettakkumulering og mitokondriell dysfunksjon kan spille en rolle, noe som betyr at disse pasientene kan ha like godt nytte av behandling med legemidler som retter seg mot mitokondriell funksjon.

Selv om det er overbevisende bevis på at mitokondriell funksjon spiller en viktig rolle i hjertemetabolisme, er det fortsatt en utfordring å måle hjerte mitokondriell funksjon ikke-invasivt in vivo. In vivo mitokondriell funksjon kan estimeres ikke-invasivt med 31P-magnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS), hvorved forholdet fosfokreatin (PCr) over adenosintrifosfat (ATP) måles (PCr/ATP-forhold). Flere studier har vist at dette forholdet er redusert hos pasienter med type 2 diabetes, og at et lavt PCr/ATP-forhold predikerer dødelighet hos pasienter med hjertesvikt15-17. I skjelettmuskulatur er det vist at PCr-resyntese er sterkt korrelert med mitokondriell oksidativ kapasitet18. Men om denne metoden i hjertet virkelig gjenspeiler mitokondriell funksjon hos mennesker, har det ikke blitt avslørt.

I 31P-MRS brukes en 2-dimensjonal målemetode, der flere skiver planlegges over hjertet. En skive er planlagt direkte ved bunnen av hjertet i planet rett under klaffene og inneholder både ventrikulært og septalt vev i begge kamrene. Her vil signalet for innhenting av spekteret utledes. Denne metoden kan valideres mot den gyldne standarden for mitokondriell funksjon: ex vivo respirometri av hjertevev19. Dermed blir mitokondrielle respirasjonshastigheter målt i vevshomogenater under eksponering av forskjellige substrater, og stimulerer forskjellige komplekser av elektrontransportkjeden til mitokondriene. Et problem er at mitokondriell respirasjon kan variere mellom atrielt og ventrikulært vev. Til tross for forskjellene i absolutte respirasjonsfrekvenser, har oppførselen til de forskjellige kompleksene og relative respirasjonsfrekvenser (mellom komplekser) vist seg å være svært sterkt relatert19. Siden det er relativt enkelt å skaffe atrielt vedhengshjertevev under kirurgi, foreslår etterforskerne å bruke atrievev oppnådd under kirurgi for å validere 31P-MRS som et verktøy for å bestemme mitokondriell funksjon. Etterforskerne vil bruke et bredt spekter av pasienter for å garantere en rekkevidde i hjerte mitokondrielle funksjoner, og for å undersøke om hjerte mitokondrie funksjon er faktisk redusert hos type 2 diabetespasienter.

Men siden 31P-MRS fortsatt er en teknikk under utvikling og avstanden til mottakerspolen er avgjørende for å oppnå spektre av god kvalitet, har etterforskerne til hensikt å kun inkludere menn på dette tidspunktet (da økt brystmasse hos kvinner kan redusere signalet til støyforhold og dermed spektral kvalitet for analyse). Derfor vil valideringen av denne metoden kun gjelde for den mannlige befolkningen i denne studien.