In og ex Vivo Mitokondriel funktion af hjertet (31P)

Hjerte-kar-sygdomme er fortsat den vigtigste dødsårsag ved type 2-diabetes. Det meste af dette tilskrives åreforkalkning og forhøjet blodtryk, men selv når det korrigeres for disse faktorer, har patienter med type 2-diabetes stadig øget risiko for at udvikle hjertesvigt, hovedsageligt gennem diastolisk dysfunktion. Dette fænomen er også blevet beskrevet som diabetisk kardiomyopati. Selvom der ikke er meget kendt om ætiologien af ​​denne sygdom, er der overbevisende beviser fra dyreforskning for, at en øget intracellulær hjertefedtakkumulering og mitokondriel dysfunktion, som det ses ved type 2-diabetes, kan spille en rolle i denne udvikling.

Årsagen til en reduceret mitokondriel funktion i diabetisk kardiomyopati er ikke fuldstændigt forstået, men den genregulerende vej for peroxisomproliferator-aktiveret receptor alfa (PPAR-α) er blevet identificeret som en vigtig determinant for skiftet i substratmetabolisme og regulering af oxidativ metabolisme ved type 2-diabetes. I dyreforsøg er PPARαs rolle blevet afprøvet omfattende. Hos mus med hjerte-begrænset overekspression af PPARα (MHC-PPAR) blev det fundet, at PPAR-α er involveret i opreguleringen af ​​CPT-1 i mitokondrier, hvilket øger optagelsen af ​​langkædede fedtsyrer i mitokondrier og letter fedtet. syrer til at gennemgå beta-oxidation. Kronisk eksponering for forhøjede FFA'er nedregulerer PPAR-α i gnaverkardiomyocytter, hvilket yderligere vil reducere hjertefunktionen ved hæmning af FA-oxidation og øget intracellulær fedtophobning. Det spekuleres derfor i, at stigningen i fedtsyretilgængeligheden ved type 2-diabetes og fedme (på grund af overdreven fedtmasse) fører til et fald i hjertets PPAR-α-metabolisme og derved et fald i mitokondrielt stofskifte, som igen er sideløbende med en øget hjertefedtophobning og hjertelipotoksicitet.

Indtil videre er menneskelige undersøgelser af PPAR-ekspression i hjertet sparsomme. Marfella et al. fundet uændret ekspression af PPAR-α hos patienter med det metaboliske syndrom. Omvendt viste Anderson et al. et let reduceret PPAR-α-proteinniveau og et lidt højere PGC1α-niveau i diabetisk atrielt væv, selvom disse forskelle ikke nåede statistisk signifikans i denne kohorte af patienter. Da denne undersøgelse blev udført i en lille gruppe af forsøgspersoner og ikke kunne bestemme nedstrømsmålene for PPAR-metabolismen eller mitokondriel funktion, er det fortsat uklart, om ligesom i dyreforsøg også hos mennesker er en reduceret PPAR-a-ekspression relateret til mitokondriel dysfunktion . Derfor er der behov for undersøgelser, der udforsker PPAR-a's rolle i menneskets hjerte og forbindelserne med oxidativ metabolisme og hjertefunktion. Mus, der manglede hjertelipase ATGL (ATGL-/- mus), skyldtes faktisk en reduktion i PPAR-metabolismen, og at kardiomyopatien i disse mus kunne forhindres fuldstændigt ved at behandle disse dyr med syntetiske PPAR-a-ligander. Meget interessant er patienter med en mutation i det samme ATGL-gen også karakteriseret ved overdreven hjerte- og muskelfedtakkumulering og nedsat mitokondriefunktion. Behandling af to patienter med sådanne mutationer (som er en meget sjælden mutation) med en PPAR-agonist (bezafibrat) resulterede i forbedret mitokondriefunktion og en reduktion i muskel- og hjertelipidakkumulering. Disse data understøtter forestillingen om, at en forstyrret PPAR-metabolisme kan være involveret i udviklingen af ​​kardiomyopati, også hos mennesker. Men desværre er der begrænsede data om PPAR-ekspression i det svigtende humane diabetiske hjerte. Derfor er der behov for studier, der validerer disse mekanismer hos mennesker, da disse fund kan have store konsekvenser; forebyggelse og behandling af hjertelipidakkumulering med lægemidler, der forbedrer mitokondriefunktionen, såsom PPAR-agonister, kan være af værdi for patienter med type 2-diabetes. Også ved andre hjertesygdomme, såsom kronisk hjertesvigt og iskæmisk hjertesygdom, er det blevet foreslået, at fedtophobning og mitokondriel dysfunktion kan spille en rolle, hvilket betyder, at disse patienter lige så godt kan have gavn af behandling med lægemidler, der retter sig mod mitokondriel funktion.

Selvom der er overbevisende beviser for, at mitokondriel funktion spiller en vigtig rolle i hjertemetabolisme, er det fortsat en udfordring at måle mitokondriel funktion non-invasivt in vivo. In vivo mitokondriel funktion kan estimeres non-invasivt med 31P-magnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS), hvorved forholdet Phospho-creatin (PCr) over Adenosin Triphosphate (ATP) måles (PCr/ATP-forhold). Flere undersøgelser har vist, at dette forhold er reduceret hos patienter med type 2-diabetes, og at et lavt PCr/ATP-forhold forudsiger dødelighed hos patienter med hjertesvigt15-17. I skeletmuskler er det vist, at PCr-resyntese er stærkt korreleret med mitokondriel oxidativ kapacitet18. Men hvis denne metode i hjertet virkelig afspejler mitokondriefunktion hos mennesker, er det ikke blevet afsløret.

I 31P-MRS anvendes en 2-dimensionel målemetode, hvor flere skiver planlægges over hjertet. En skive er planlagt direkte ved bunden af ​​hjertet i planet lige under ventilerne og indeholder både ventrikulært og septalvæv fra begge kamre. Her vil signalet til optagelse af spektret blive udledt. Denne metode kan valideres mod den gyldne standard for mitokondriel funktion: ex vivo respirometri af hjertevæv19. Således måles mitokondrielle respirationshastigheder i vævshomogenater under eksponering af forskellige substrater, hvilket stimulerer forskellige komplekser af elektrontransportkæden i mitokondrierne. Et problem er, at mitokondriel respiration kan variere mellem atrielt og ventrikulært væv. På trods af forskellene i absolutte respirationsfrekvenser har de forskellige kompleksers adfærd og relative respirationsfrekvenser (mellem komplekser) vist sig at være meget stærkt relateret19. Da det er relativt nemt at opnå atrielt vedhængshjertevæv under operationen, foreslår forskerne at bruge atrielt væv opnået under operationen til at validere 31P-MRS som et værktøj til at bestemme mitokondriel funktion. Forskerne vil bruge en bred vifte af patienter til at garantere en rækkevidde i hjerte-mitokondriefunktioner og til at undersøge, om hjerte-mitokondriel funktion faktisk er nedsat hos type 2-diabetespatienter.

Men da 31P-MRS stadig er en teknik under udvikling, og afstanden til modtagerspolen er afgørende for at opnå spektre af god kvalitet, har efterforskerne til hensigt kun at inkludere mænd på dette tidspunkt (da øget brystmasse hos kvinder kan mindske signalet til støjforhold og dermed spektral kvalitet til analyse). Derfor vil valideringen af ​​denne metode kun gælde for den mandlige befolkning i denne undersøgelse.