In och ex Vivo mitokondriell funktion av hjärtat (31P)

Kardiovaskulära sjukdomar är fortfarande den främsta dödsorsaken vid typ 2-diabetes. Det mesta av detta tillskrivs åderförkalkning och förhöjt blodtryck, men även när de korrigeras för dessa faktorer löper patienter med typ 2-diabetes fortfarande en ökad risk att utveckla hjärtsvikt, främst genom diastolisk dysfunktion. Detta fenomen har också beskrivits som diabetisk kardiomyopati. Även om inte mycket är känt om etiologin bakom denna sjukdom, finns det övertygande bevis från djurforskning för att en ökad intracellulär fettansamling i hjärtat och mitokondriell dysfunktion, som ses vid typ 2-diabetes, kan spela en roll i denna utveckling.

Orsaken till en minskad mitokondriell funktion vid diabetisk kardiomyopati är inte helt klarlagd, men den genreglerande vägen för peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa (PPAR-α) har identifierats som en viktig determinant för förändringen i substratmetabolism och reglering av oxidativ metabolism vid typ 2-diabetes. I djurstudier har rollen av PPARα testats omfattande. Hos möss med hjärtbegränsat överuttryck av PPARα (MHC-PPAR) fann man att PPAR-α är involverad i uppregleringen av CPT-1 i mitokondrier, vilket ökar upptaget av långkedjiga fettsyror i mitokondrier och underlättar fettet. syror att genomgå beta-oxidation. Kronisk exponering för förhöjda FFAs nedreglerar PPAR-α i kardiomyocyter från gnagare, vilket ytterligare skulle minska hjärtfunktionen genom hämning av FA-oxidation och ökad intracellulär fettackumulering. Det spekuleras därför i att ökningen av fettsyratillgängligheten vid typ 2-diabetes och fetma (på grund av överdriven fettmassa) leder till en minskning av hjärt-PPAR-α-metabolismen och därmed en minskning av mitokondriell metabolism, vilket i sin tur är parallellt med en ökad hjärtfettansamling och hjärtlipotoxicitet.

Hittills är mänskliga studier på PPAR-uttryck i hjärtat knapphändiga. Marfella et al. fann oförändrat uttryck av PPAR-α hos patienter med det metabola syndromet. Omvänt visade Anderson et al., en något reducerad PPAR-α-proteinnivå och en något högre PGC1α-nivå i diabetisk förmaksvävnad, även om dessa skillnader inte nådde statistisk signifikans i denna kohort av patienter. Eftersom denna studie utfördes i en liten grupp av försökspersoner och misslyckades med att bestämma nedströmsmålen för PPAR-metabolismen eller mitokondriell funktion, är det fortfarande oklart om, liksom i djurstudier, även på människor ett reducerat PPAR-a-uttryck är relaterat till mitokondriell dysfunktion . Därför finns det behov av studier som undersöker rollen av PPAR-a i mänskligt hjärta och sambanden med oxidativ metabolism och hjärtfunktion. Möss som saknade hjärtlipaset ATGL (ATGL-/- möss) berodde faktiskt på en minskning av PPAR-metabolismen och att kardiomyopati hos dessa möss helt kunde förhindras genom att behandla dessa djur med syntetiska PPAR-a-ligander. Mycket intressant är att patienter med en mutation i samma ATGL-gen också kännetecknas av överdriven hjärt- och muskelfettansamling och minskad mitokondriell funktion. Att behandla två patienter med sådana mutationer (vilket är en mycket sällsynt mutation) med en PPAR-agonist (bezafibrat) resulterade i förbättrad mitokondriell funktion och en minskning av muskel- och hjärtlipidackumulering. Dessa data stöder uppfattningen att en störd PPAR-metabolism kan vara involverad i utvecklingen av kardiomyopati, även hos människor. Men tyvärr finns det begränsade data om PPAR-uttryck i det sviktande humana diabetiska hjärtat. Därför finns det behov av studier som validerar dessa mekanismer hos människor, eftersom dessa fynd kan få stora konsekvenser; förebyggande och behandling av hjärtlipidackumulering med läkemedel som förbättrar mitokondriell funktion, såsom PPAR-agonister, kan vara av värde för patienter med typ 2-diabetes. Även vid andra hjärtsjukdomar, såsom kronisk hjärtsvikt och ischemisk hjärtsjukdom, har det föreslagits att fettackumulering och mitokondriell dysfunktion kan spela en roll, vilket innebär att dessa patienter lika väl kan ha nytta av behandling med läkemedel som riktar sig mot mitokondriell funktion.

Även om det finns övertygande bevis för att mitokondriell funktion spelar en viktig roll i hjärtmetabolism, är det fortfarande en utmaning att mäta hjärtmitokondriell funktion icke-invasivt in vivo. In vivo mitokondriell funktion kan uppskattas icke-invasivt med 31P-magnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS), varvid förhållandet fosfokreatin (PCr) över adenosintrifosfat (ATP) mäts (PCr/ATP-förhållande). Flera studier har visat att detta förhållande är reducerat hos patienter med typ 2-diabetes, och att ett lågt PCr/ATP-förhållande förutsäger dödlighet hos patienter med hjärtsvikt15-17. I skelettmuskulaturen har det visat sig att PCr-resyntes starkt korrelerar med mitokondriell oxidativ kapacitet18. Men om denna metod i hjärtat verkligen återspeglar mitokondriell funktion hos människor har inte avslöjats.

I 31P-MRS används en 2-dimensionell mätmetod, där flera skivor planeras över hjärtat. En skiva planeras direkt vid basen av hjärtat i planet precis under klaffarna och innehåller både ventrikulär och septalvävnad från båda kamrarna. Här kommer signalen för förvärv av spektrumet att härledas. Denna metod kan valideras mot den gyllene standarden för mitokondriell funktion: ex vivo respirometri av hjärtvävnad19. Sålunda mäts mitokondriella andningshastigheter i vävnadshomogenat under exponering av olika substrat, vilket stimulerar olika komplex av elektrontransportkedjan i mitokondrierna. En fråga är att mitokondriell andning kan skilja sig åt mellan atriell och ventrikulär vävnad. Men trots skillnaderna i absoluta andningsfrekvenser har beteendet hos de olika komplexen och relativa andningsfrekvenser (mellan komplex) visat sig vara mycket starkt relaterade19. Eftersom det är relativt lätt att erhålla hjärtvävnad för förmaksbihang under operation, föreslår utredarna att använda förmaksvävnad som erhållits under operation för att validera 31P-MRS som ett verktyg för att bestämma mitokondriell funktion. Utredarna kommer att använda ett brett spektrum av patienter för att garantera ett intervall i hjärtmitokondriella funktioner och för att undersöka om hjärtmitokondriell funktion verkligen är nedsatt hos patienter med typ 2-diabetes.

Men eftersom 31P-MRS fortfarande är en teknik under utveckling och avståndet till mottagarspolen är avgörande för att erhålla spektra av god kvalitet, avser utredarna att endast inkludera män för närvarande (eftersom ökad bröstmassa hos kvinnor kan minska signalen till brusförhållanden och därmed spektral kvalitet för analys). Därför kommer valideringen av denna metod endast att gälla för den manliga befolkningen i denna studie.