心脏的体内和体外线粒体功能 (31P)
心脏线粒体功能：体内和体外测量的比较
研究概览
地位
详细说明
心血管疾病仍然是2型糖尿病患者死亡的主要原因。 其中大部分归因于动脉粥样硬化和血压升高，尽管即使针对这些因素进行了校正，2 型糖尿病患者发生心力衰竭的风险仍然增加，主要是通过舒张功能障碍。 这种现象也被描述为糖尿病性心肌病。 尽管对这种疾病的病因知之甚少，但动物研究中有令人信服的证据表明，如 2 型糖尿病中所见，细胞内心脏脂肪堆积增加和线粒体功能障碍可能在这一发展过程中发挥了作用。
糖尿病性心肌病中线粒体功能降低的原因尚不完全清楚，但过氧化物酶体增殖物激活受体 α (PPAR-α) 的基因调控途径已被确定为底物代谢转变和氧化代谢调节的重要决定因素在 2 型糖尿病中。 在动物研究中，PPARα 的作用已经过广泛测试。 在心脏限制性 PPARα (MHC-PPAR) 过度表达的小鼠中，发现 PPAR-α 参与线粒体中 CPT-1 的上调，从而增加线粒体中长链脂肪酸的摄取并促进脂肪酸进行β-氧化。 长期暴露于升高的 FFA 会下调啮齿动物心肌细胞中的 PPAR-α，这将通过抑制 FA 氧化和增加细胞内脂肪积累进一步降低心脏功能。 因此推测，2 型糖尿病和肥胖症（由于脂肪量过多）中脂肪酸可用性的增加导致心脏 PPAR-α 代谢减少，从而导致线粒体代谢减少，而线粒体代谢又相应增加心脏脂肪堆积和心脏脂肪毒性。
到目前为止，对心脏中 PPAR 表达的人体研究很少。 马费拉等人。在代谢综合征患者中发现 PPAR-α 的表达没有改变。 相反，Anderson 等人显示，糖尿病心房组织中 PPAR-α 蛋白水平略有降低，PGC1α 水平略高，尽管这些差异在这组患者中没有达到统计学意义。 由于这项研究是在一小组受试者中进行的，并且未能确定 PPAR 代谢或线粒体功能的下游目标，因此尚不清楚是否像在动物研究中一样在人类中减少的 PPAR-a 表达与线粒体功能障碍有关. 因此需要开展研究探索PPAR-a在人体心脏中的作用以及与氧化代谢和心脏功能的关系。 缺乏心脏脂肪酶 ATGL 的小鼠（ATGL-/- 小鼠）实际上是由于 PPAR 代谢减少，并且可以通过用合成 PPAR-a 配体治疗这些动物来完全预防这些小鼠的心肌病。 非常有趣的是，同一 ATGL 基因发生突变的患者还具有心脏和肌肉脂肪过度堆积以及线粒体功能下降的特征。 用 PPAR 激动剂（苯扎贝特）治疗两名患有此类突变（这是一种非常罕见的突变）的患者，可改善线粒体功能并减少肌肉和心脏脂质积累。 这些数据支持这样一种观点，即 PPAR 代谢紊乱可能与心肌病的发展有关，在人类中也是如此。 然而，不幸的是，关于衰竭的人类糖尿病心脏中 PPAR 表达的数据有限。 因此，需要研究在人类中验证这些机制，因为这些发现可能会产生重大影响；用改善线粒体功能的药物（如 PPAR 激动剂）预防和治疗心脏脂质蓄积，可能对 2 型糖尿病患者有价值。 同样在其他心脏病中，例如慢性心力衰竭和缺血性心脏病，脂肪堆积和线粒体功能障碍可能发挥作用，这意味着这些患者也可能受益于靶向线粒体功能的药物治疗。
尽管有令人信服的证据表明线粒体功能在心脏代谢中起着重要作用，但在体内非侵入性地测量心脏线粒体功能仍然是一个挑战。 体内线粒体功能可以通过 31P-磁共振光谱 (31P-MRS) 进行非侵入性评估，由此测量磷酸肌酸 (PCr) 与三磷酸腺苷 (ATP) 的比率（PCr/ATP 比率）。 几项研究表明，该比率在 2 型糖尿病患者中降低，低 PCr/ATP 比率可预测心力衰竭患者的死亡率 15-17。 在骨骼肌中，已表明 PCr-再合成与线粒体氧化能力密切相关 18。 然而，这种心脏方法是否真正反映了人类的线粒体功能还没有被揭示。
在 31P-MRS 中，使用二维测量方法，其中在心脏上规划多个切片。 一个切片直接计划在瓣膜正下方平面中的心脏底部，并且包含两个腔室的心室和隔膜组织。 这里将导出用于采集频谱的信号。 这种方法可以根据线粒体功能的黄金标准进行验证：心脏组织的离体呼吸测量法。 因此，线粒体呼吸率是在组织匀浆中测量的，在暴露于不同底物的情况下，刺激线粒体电子传递链的不同复合物。 一个问题是心房和心室组织之间的线粒体呼吸可能不同。 然而，尽管绝对呼吸率存在差异，但不同复合物的行为和相对呼吸率（复合物之间）已被证明具有很强的相关性 19。 由于在手术过程中获得心耳心脏组织相对容易，研究者提出利用手术过程中获得的心房组织来验证31P-MRS作为确定线粒体功能的工具。 研究人员将使用广泛的患者来保证心脏线粒体功能的范围，并检查 2 型糖尿病患者的心脏线粒体功能是否确实降低。
然而，由于 31P-MRS 仍是一项正在开发中的技术，并且与接收线圈的距离对于获得高质量光谱至关重要，研究人员目前打算只包括男性（因为女性乳房质量增加可能会降低信号到噪声比和分析的光谱质量）。 因此，该方法的验证仅适用于本研究中的男性人群。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Limburg
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Maastricht、Limburg、荷兰、6200MD
- Human Biology
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
由于患者必须接受手术才能获得用于这些离体测量的心脏组织，因此研究人员将仅使用计划进行心脏手术（瓣膜置换或心肺旁路手术）的患者。
肥胖的 2 型糖尿病患者将与肥胖和瘦的正常血糖患者进行比较。 由于所有患者都将接受相同的测量，因此本研究被设计为观察性病例对照研究。 研究人员选择包括肥胖和瘦参与者，因为研究人员预计体重和细胞内脂质积累会影响心脏线粒体功能。 这可能会导致线粒体功能的范围很大，从而有助于方法的验证。
描述
纳入标准：
- 所有接受瓣膜置换手术或体外循环手术的患者均可纳入本研究。
一般纳入标准：
- 年龄在40-75岁之间
- 稳定的饮食习惯（过去 3 个月内体重减轻/增加不超过 5 公斤）
- 稳定的身体活动水平至少 6 个月
排除标准：
- 符合以下任何标准的潜在受试者将被排除在参与本研究之外：
- 不能包括胰岛素依赖性 T2DM 受试者。
- 不稳定型心绞痛患者或血液动力学不稳定的患者不能纳入研究。
- 不能包括使用噻唑烷类药物（格列酮/罗格列酮/吡格列酮/曲格列酮）的患者。
- 不能包括最近 3 个月内体重增加/减少 > 5 kg 的患者。
- 有恶病质体征的患者（体重指数 (BMI) < 20 kg/m2 或过去 6-12 个月体重明显减轻 (>5% (体重减轻应主要是非水肿性的))
- 肾功能不佳的患者（定义为 MDRD < 60）不能包括在心脏晚期增强测量中（因为他们不能接受造影剂），尽管他们将被包括在所有其他测量的研究中。
有 MRI 扫描禁忌症的参与者：
- 电子植入物，例如心脏起搏器或神经刺激器
- 眼睛或大脑中的含铁异形体
- MRS 禁忌的某些助听器和人工（心脏）瓣膜
- 幽闭恐惧症
- 不想被告知意想不到的医学发现，或不希望他们的医生被告知的受试者不能参加该研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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2型糖尿病患者
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心脏的31P-MRS测量：磷磁共振波谱（31P-MRS）将用于体内心脏能量状态的测定。 磷能量代谢物在心脏中的定位将通过一维光谱成像进行，从而产生来自 1 厘米厚心脏切片的光谱。 PCr 和 ATP 的峰将被拟合以计算 ATP/PCr 比率。 心功能的测量是标准化的协议。 在 4 室视图设置中，将执行 T1 映射序列以检测纤维化。 此后，患者将接受 T2 映射对比和晚期增强研究，以确定细胞外体积和缺血。
其他名称：
线粒体呼吸率是在组织匀浆中在暴露于不同底物、刺激线粒体电子传递链的不同复合物的情况下离体测量的。
其他名称：
测定血糖代谢和肾功能。
该设备使用空气置换体积描记术来确定成人和儿童的脂肪和去脂质量百分比。
5 分钟的测试包括使用非常精确的电子秤测量受试者的质量（重量）和体积，这是通过坐在 BOD POD 室内来确定的。
根据这两个测量值，可以计算出受试者的身体成分。
其他名称：
由于基础能量代谢可能与心脏代谢和线粒体功能有关，基础代谢率存在个体差异，是患者重要的学科特征。
静息底物氧化速率用间接量热法测量 30 分钟。
通风罩连接到间接量热仪设备，该设备测量氧气消耗和 CO2 产生的浓度。
根据这些参数，将计算呼吸商 (RQ) 以及能量消耗和底物代谢。
在此测量期间，每 10 分钟（即 4 次）将抽取一管血液（10 毫升）用于脂质和葡萄糖代谢物的分析。
其他名称：
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肥胖受试者
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心脏的31P-MRS测量：磷磁共振波谱（31P-MRS）将用于体内心脏能量状态的测定。 磷能量代谢物在心脏中的定位将通过一维光谱成像进行，从而产生来自 1 厘米厚心脏切片的光谱。 PCr 和 ATP 的峰将被拟合以计算 ATP/PCr 比率。 心功能的测量是标准化的协议。 在 4 室视图设置中，将执行 T1 映射序列以检测纤维化。 此后，患者将接受 T2 映射对比和晚期增强研究，以确定细胞外体积和缺血。
其他名称：
线粒体呼吸率是在组织匀浆中在暴露于不同底物、刺激线粒体电子传递链的不同复合物的情况下离体测量的。
其他名称：
测定血糖代谢和肾功能。
该设备使用空气置换体积描记术来确定成人和儿童的脂肪和去脂质量百分比。
5 分钟的测试包括使用非常精确的电子秤测量受试者的质量（重量）和体积，这是通过坐在 BOD POD 室内来确定的。
根据这两个测量值，可以计算出受试者的身体成分。
其他名称：
由于基础能量代谢可能与心脏代谢和线粒体功能有关，基础代谢率存在个体差异，是患者重要的学科特征。
静息底物氧化速率用间接量热法测量 30 分钟。
通风罩连接到间接量热仪设备，该设备测量氧气消耗和 CO2 产生的浓度。
根据这些参数，将计算呼吸商 (RQ) 以及能量消耗和底物代谢。
在此测量期间，每 10 分钟（即 4 次）将抽取一管血液（10 毫升）用于脂质和葡萄糖代谢物的分析。
其他名称：
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精益科目
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心脏的31P-MRS测量：磷磁共振波谱（31P-MRS）将用于体内心脏能量状态的测定。 磷能量代谢物在心脏中的定位将通过一维光谱成像进行，从而产生来自 1 厘米厚心脏切片的光谱。 PCr 和 ATP 的峰将被拟合以计算 ATP/PCr 比率。 心功能的测量是标准化的协议。 在 4 室视图设置中，将执行 T1 映射序列以检测纤维化。 此后，患者将接受 T2 映射对比和晚期增强研究，以确定细胞外体积和缺血。
其他名称：
线粒体呼吸率是在组织匀浆中在暴露于不同底物、刺激线粒体电子传递链的不同复合物的情况下离体测量的。
其他名称：
测定血糖代谢和肾功能。
该设备使用空气置换体积描记术来确定成人和儿童的脂肪和去脂质量百分比。
5 分钟的测试包括使用非常精确的电子秤测量受试者的质量（重量）和体积，这是通过坐在 BOD POD 室内来确定的。
根据这两个测量值，可以计算出受试者的身体成分。
其他名称：
由于基础能量代谢可能与心脏代谢和线粒体功能有关，基础代谢率存在个体差异，是患者重要的学科特征。
静息底物氧化速率用间接量热法测量 30 分钟。
通风罩连接到间接量热仪设备，该设备测量氧气消耗和 CO2 产生的浓度。
根据这些参数，将计算呼吸商 (RQ) 以及能量消耗和底物代谢。
在此测量期间，每 10 分钟（即 4 次）将抽取一管血液（10 毫升）用于脂质和葡萄糖代谢物的分析。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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体内心脏能量状态
大体时间：手术前 1 周，患者将接受 MRS 扫描。在同一周，研究人员将分析 ATP/PCr 比率。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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用 31P-MRS 测量以确定 ATP/PCr 比率和用高分辨率呼吸测量法测量的离体线粒体功能作为验证体内 MRS 的黄金标准。
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手术前 1 周，患者将接受 MRS 扫描。在同一周，研究人员将分析 ATP/PCr 比率。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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离体细胞呼吸
大体时间：在手术中，研究人员获取组织样本。在一小时内，研究人员将使用氧描记器测量细胞呼吸。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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研究人员使用氧合仪测量肌肉氧化磷酸化的能力，这反映了线粒体功能。
这反映了线粒体的容量。
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在手术中，研究人员获取组织样本。在一小时内，研究人员将使用氧描记器测量细胞呼吸。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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心脏功能
大体时间：手术前 1 周，患者将接受 MRI 扫描。调查人员将在一周内分析这次扫描。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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通过 MRI，研究人员将确定收缩（射血分数）和舒张功能。
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手术前 1 周，患者将接受 MRI 扫描。调查人员将在一周内分析这次扫描。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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心脏脂质蓄积
大体时间：手术前 1 周，患者将接受 MRS 扫描。调查人员将在一周内分析这次扫描。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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研究人员将通过组织（电子显微镜）和 MRI 在体内测量心脏脂质积累。
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手术前 1 周，患者将接受 MRS 扫描。调查人员将在一周内分析这次扫描。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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心脏PPAR代谢在糖尿病心肌病发生发展中的作用
大体时间：研究人员将从手术中获取组织样本。研究人员将在一周内分析该组织。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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通过使用该组织，研究人员将确定心脏 PPAR 表达和参与线粒体代谢的可能下游目标
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研究人员将从手术中获取组织样本。研究人员将在一周内分析该组织。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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葡萄糖代谢状态
大体时间：纳入时，研究人员将采集一些血清并在同一天对其进行分析。纳入将在 MRI 扫描前约 1 周和手术前 2 周进行。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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在筛选时，研究人员将采集血样以确定空腹血糖，以便研究人员可以将参与者分为正常血糖和糖尿病患者。
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纳入时，研究人员将采集一些血清并在同一天对其进行分析。纳入将在 MRI 扫描前约 1 周和手术前 2 周进行。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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高度（米）
大体时间：纳入时，研究人员将确定他们的身高，这将在 MRI 扫描前 1 周左右和手术前 2 周左右。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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为了能够确定他们的 BMI (kg/m^2)，调查人员必须在筛选时测量参与者的身高（以米为单位）。
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纳入时，研究人员将确定他们的身高，这将在 MRI 扫描前 1 周左右和手术前 2 周左右。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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重量（公斤）
大体时间：纳入时，研究人员将确定他们的体重，这将在 MRI 扫描前约 1 周和手术前 2 周进行。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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为了能够确定他们的 BMI (kg/m^2)，研究人员必须在筛选时测量参与者的体重（以千克为单位）。
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纳入时，研究人员将确定他们的体重，这将在 MRI 扫描前约 1 周和手术前 2 周进行。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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身体构成
大体时间：研究人员将在 MRI 扫描前测量身体成分，这将是手术前 1 周左右。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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使用 Bodpod，调查人员将测量参与者的身体成分。
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研究人员将在 MRI 扫描前测量身体成分，这将是手术前 1 周左右。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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基础能量代谢
大体时间：研究人员将在 MRI 扫描前测量基础能量代谢，这将是手术前 1 周。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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使用 Omnical（通风罩），研究人员将测量参与者的基础能量代谢状态。
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研究人员将在 MRI 扫描前测量基础能量代谢，这将是手术前 1 周。数据将通过研究完成呈现，平均 2 年。
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Patrick Schrauwen, Prof.、Maastricht University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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