Fonction mitochondriale in et ex vivo du cœur (31P)

Les maladies cardiovasculaires restent la principale cause de décès chez les diabétiques de type 2. La plupart de cela est attribué à l'athérosclérose et à l'hypertension artérielle, bien que même corrigés de ces facteurs, les patients atteints de diabète de type 2 courent toujours un risque accru de développer une insuffisance cardiaque, principalement en raison d'un dysfonctionnement diastolique. Ce phénomène a également été décrit comme une cardiomyopathie diabétique. Bien que l'on ne sache pas grand-chose sur l'étiologie de cette maladie, il existe des preuves convaincantes issues de la recherche animale qu'une accumulation accrue de graisse cardiaque intracellulaire et un dysfonctionnement mitochondrial, comme on le voit dans le diabète de type 2, peuvent jouer un rôle dans ce développement.

La raison d'une fonction mitochondriale réduite dans la cardiomyopathie diabétique n'est pas complètement comprise, cependant la voie de régulation génique du récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-α) a été identifiée comme un déterminant important du changement dans le métabolisme du substrat et la régulation du métabolisme oxydatif dans le diabète de type 2. Dans les études animales, le rôle de PPARα a été largement testé. Chez les souris présentant une surexpression cardiaque restreinte de PPARα (MHC-PPAR), il a été constaté que PPAR-α est impliqué dans la régulation à la hausse de CPT-1 dans les mitochondries, ce qui augmente l'absorption d'acides gras à longue chaîne dans les mitochondries et facilite la acides à subir une bêta-oxydation. L'exposition chronique à des FFA élevés régule à la baisse le PPAR-α dans les cardiomyocytes de rongeurs, ce qui diminuerait davantage la fonction cardiaque en inhibant l'oxydation des FA et en augmentant l'accumulation de graisse intracellulaire. On suppose donc que l'augmentation de la disponibilité des acides gras dans le diabète de type 2 et l'obésité (due à une masse grasse excessive) entraîne une diminution du métabolisme cardiaque du PPAR-α et donc une diminution du métabolisme mitochondrial, qui à son tour s'accompagne d'une augmentation accumulation de graisse cardiaque et lipotoxicité cardiaque.

Jusqu'à présent, les études humaines sur l'expression de PPAR dans le cœur sont rares. Marfella et al. ont trouvé une expression inchangée de PPAR-α chez les patients atteints du syndrome métabolique. À l'inverse, Anderson et al. ont montré un niveau de protéine PPAR-α légèrement réduit et un niveau de PGC1α légèrement plus élevé dans le tissu auriculaire diabétique, bien que ces différences n'aient pas atteint une signification statistique dans cette cohorte de patients. Comme cette étude a été réalisée sur un petit groupe de sujets et n'a pas permis de déterminer les cibles en aval du métabolisme des PPAR ou de la fonction mitochondriale, il reste difficile de savoir si, comme dans les études animales également chez l'homme, une expression réduite de PPAR-a est liée à un dysfonctionnement mitochondrial. . Par conséquent, des études explorant le rôle du PPAR-a dans le cœur humain et les liens avec le métabolisme oxydatif et la fonction cardiaque sont nécessaires. Les souris dépourvues de la lipase cardiaque ATGL (souris ATGL-/-) étaient en fait dues à une réduction du métabolisme des PPAR, et que la cardiomyopathie chez ces souris pouvait être complètement prévenue en traitant ces animaux avec des ligands PPAR-a synthétiques. De manière très intéressante, les patients porteurs d'une mutation dans le même gène ATGL se caractérisent également par une accumulation excessive de graisse cardiaque et musculaire et une fonction mitochondriale réduite. Le traitement de deux patients présentant de telles mutations (qui est une mutation très rare) avec un agoniste du PPAR (bézafibrate) a entraîné une amélioration de la fonction mitochondriale et une réduction de l'accumulation de lipides musculaires et cardiaques. Ces données soutiennent l'idée qu'un métabolisme perturbé des PPAR peut être impliqué dans le développement de la cardiomyopathie, également chez l'homme. Cependant, malheureusement, il existe des données limitées sur l'expression de PPAR dans le cœur diabétique humain défaillant. Par conséquent, des études validant ces mécanismes chez l'homme sont nécessaires, car ces découvertes pourraient avoir de grandes conséquences ; la prévention et le traitement de l'accumulation de lipides cardiaques avec des médicaments qui améliorent la fonction mitochondriale, tels que les agonistes des PPAR, pourraient être utiles aux patients atteints de diabète de type 2. Également dans d'autres maladies cardiaques, telles que l'insuffisance cardiaque chronique et la cardiopathie ischémique, il a été suggéré que l'accumulation de graisse et le dysfonctionnement mitochondrial pourraient jouer un rôle, ce qui signifie que ces patients pourraient également bénéficier d'un traitement avec des médicaments ciblant la fonction mitochondriale.

Bien qu'il existe des preuves convaincantes que la fonction mitochondriale joue un rôle important dans le métabolisme cardiaque, la mesure de la fonction mitochondriale cardiaque de manière non invasive in vivo reste un défi. La fonction mitochondriale in vivo peut être estimée de manière non invasive avec la spectroscopie par résonance magnétique 31P (31P-MRS), dans laquelle le rapport phospho-créatine (PCr) sur l'adénosine triphosphate (ATP) est mesuré (rapport PCr/ATP). Plusieurs études ont montré que ce rapport est réduit chez les patients atteints de diabète de type 2, et qu'un faible rapport PCr/ATP prédit la mortalité chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque15-17. Dans le muscle squelettique, il a été démontré que la resynthèse de la PCr est fortement corrélée à la capacité oxydative mitochondriale18. Cependant, si cette méthode dans le cœur reflète vraiment la fonction mitochondriale chez l'homme n'a pas été révélée.

Dans 31P-MRS, une méthode de mesure bidimensionnelle est utilisée, dans laquelle plusieurs tranches sont planifiées sur le cœur. Une tranche est prévue directement à la base du cœur dans le plan juste en dessous des valves et contient à la fois du tissu ventriculaire et septal des deux chambres. Ici, le signal d'acquisition du spectre sera dérivé. Cette méthode peut être validée par rapport à l'étalon-or de la fonction mitochondriale : la respirométrie ex vivo du tissu cardiaque19. Ainsi, les taux de respiration mitochondriale sont mesurés dans des homogénats de tissus sous exposition à différents substrats, stimulant différents complexes de la chaîne de transport d'électrons des mitochondries. Un problème est que la respiration mitochondriale peut différer entre le tissu auriculaire et ventriculaire. Cependant, malgré les différences de taux de respiration absolus, il a été démontré que le comportement des différents complexes et les taux de respiration relatifs (entre complexes) sont très fortement liés19. Puisqu'il est relativement facile d'obtenir du tissu cardiaque de l'appendice auriculaire pendant la chirurgie, les chercheurs proposent d'utiliser le tissu auriculaire obtenu pendant la chirurgie pour valider 31P-MRS comme outil pour déterminer la fonction mitochondriale. Les chercheurs utiliseront un large éventail de patients pour garantir une gamme de fonctions mitochondriales cardiaques et pour examiner si la fonction mitochondriale cardiaque est effectivement réduite chez les patients diabétiques de type 2.

Cependant, comme le 31P-MRS est encore une technique en développement et que la distance à la bobine réceptrice est cruciale pour obtenir des spectres de bonne qualité, les chercheurs ont l'intention de n'inclure que les hommes pour le moment (car l'augmentation de la masse mammaire chez les femmes peut diminuer le signal à rapports de bruit et donc qualité spectrale pour l'analyse). Par conséquent, la validation de cette méthode ne s'appliquera qu'à la population masculine de cette étude.