생체 내 및 생체 외 심장의 미토콘드리아 기능 (31P)

심혈관 질환은 제2형 당뇨병의 주요 사망 원인으로 남아 있습니다. 이 중 대부분은 죽상동맥경화증과 혈압 상승에 기인하지만, 이러한 요인을 교정하더라도 제2형 당뇨병 환자는 여전히 주로 이완기 기능 장애를 통해 심부전 발병 위험이 증가합니다. 이 현상은 당뇨병성 심근병증으로도 기술되었습니다. 이 질병의 병인학에 대해 많이 알려져 있지는 않지만, 제2형 당뇨병에서 볼 수 있는 세포내 심장 지방 축적 증가와 미토콘드리아 기능 장애가 이 발달에 영향을 미칠 수 있다는 동물 연구의 강력한 증거가 있습니다.

당뇨병성 심근병증에서 미토콘드리아 기능이 감소하는 이유는 완전히 이해되지 않았지만, PPAR-α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha)의 유전자 조절 경로가 기질 대사 변화와 산화 대사 조절의 중요한 결정 인자로 확인되었습니다. 제2형 당뇨병에서. 동물 연구에서 PPARα의 역할은 광범위하게 테스트되었습니다. PPARα(MHC-PPAR)의 심장 제한 과발현 마우스에서 PPAR-α는 미토콘드리아에서 CPT-1의 상향 조절에 관여하여 장쇄 지방산의 미토콘드리아로의 흡수를 증가시키고 지방 베타 산화를 겪는 산. 증가된 FFA에 대한 만성 노출은 설치류 심근세포에서 PPAR-α를 하향 조절하여 FA 산화를 억제하고 세포 내 지방 축적을 증가시켜 심장 기능을 더욱 감소시킵니다. 따라서 제2형 당뇨병과 비만(과도한 체지방량으로 인한)에서 지방산 가용성의 증가는 심장 PPAR-α 대사의 감소로 이어지고 따라서 미토콘드리아 대사의 감소로 이어지며 이는 차례로 증가된 심장 지방 축적 및 심장 지방 독성.

지금까지 심장의 PPAR 발현에 대한 인간 연구는 거의 없습니다. Marfellaet al. 대사 증후군 환자에서 PPAR-α의 변경되지 않은 발현을 발견했습니다. 반대로 Anderson 등은 당뇨병성 심방 조직에서 약간 감소된 PPAR-α 단백질 수준과 약간 더 높은 PGC1α 수준을 보였지만 이러한 차이는 이 환자 코호트에서 통계적으로 유의미하지 않았습니다. 이 연구는 소규모 그룹의 피험자에서 수행되었고 PPAR 대사 또는 미토콘드리아 기능의 다운스트림 목표를 결정하는 데 실패했기 때문에 동물 연구와 마찬가지로 인간에서도 감소된 PPAR-a 발현이 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있는지 여부는 불분명합니다. . 따라서 인간의 심장에서 PPAR-a의 역할과 산화 대사 및 심장 기능과의 연관성을 탐구하는 연구가 필요합니다. 심장 리파제 ATGL이 결여된 마우스(ATGL-/- 마우스)는 실제로 PPAR 대사의 감소 때문이었고, 이들 마우스의 심근병증은 합성 PPAR-a 리간드로 이들 동물을 치료함으로써 완전히 예방될 수 있었습니다. 매우 흥미롭게도 동일한 ATGL 유전자에 돌연변이가 있는 환자는 과도한 심장 및 근육 지방 축적과 감소된 미토콘드리아 기능을 특징으로 합니다. 그러한 돌연변이(매우 드문 돌연변이)가 있는 두 환자를 PPAR-작용제(베자피브레이트)로 치료하면 미토콘드리아 기능이 개선되고 근육 및 심장 지질 축적이 감소했습니다. 이러한 데이터는 방해받은 PPAR 대사가 인간에서도 심근병증의 발달에 관여할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 그러나 불행하게도 쇠약해진 인간 당뇨병 심장에서 PPAR 발현에 대한 데이터는 제한적입니다. 따라서 이러한 발견이 큰 결과를 초래할 수 있으므로 인간에서 이러한 메커니즘을 검증하는 연구가 필요합니다. PPAR-작용제와 같은 미토콘드리아 기능을 개선하는 약물로 심장 지질 축적을 예방하고 치료하는 것이 제2형 당뇨병 환자에게 가치가 있을 수 있습니다. 또한 만성 심부전 및 허혈성 심장 질환과 같은 다른 심장 질환에서 지방 축적 및 미토콘드리아 기능 장애가 역할을 할 수 있다고 제안되었으며, 이는 이러한 환자들이 미토콘드리아 기능을 표적으로 하는 약물 치료로 혜택을 받을 수 있음을 의미합니다.

미토콘드리아 기능이 심장 대사에서 중요한 역할을 한다는 설득력 있는 증거가 있지만 생체 내에서 비침습적으로 심장 미토콘드리아 기능을 측정하는 것은 여전히 ​​어려운 일입니다. 생체 내 미토콘드리아 기능은 31P-자기 공명 분광법(31P-MRS)을 사용하여 비침습적으로 추정할 수 있으며, 여기서 아데노신 삼인산(ATP)에 대한 인산-크레아틴(PCr)의 비율이 측정됩니다(PCr/ATP 비율). 여러 연구에서 이 비율이 제2형 당뇨병 환자에서 감소하고 낮은 PCr/ATP 비율이 심부전 환자의 사망률을 예측한다는 것을 보여주었습니다15-17. 골격근에서 PCr-재합성은 미토콘드리아 산화 능력과 강한 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 심장에서 이 방법이 진정으로 인간의 미토콘드리아 기능을 반영하는지 밝혀지지 않았습니다.

31P-MRS에서는 2차원 측정 방법이 사용되며, 이 방법에서는 심장에 대해 여러 조각을 계획합니다. 하나의 슬라이스는 판막 바로 아래 평면의 심장 바닥에 직접 계획되며 두 챔버의 심실 및 중격 조직을 모두 포함합니다. 여기에서 스펙트럼 획득을 위한 신호가 파생됩니다. 이 방법은 미토콘드리아 기능에 대한 황금 표준에 대해 검증될 수 있습니다: 심장 조직19의생체 호흡계. 따라서, 미토콘드리아 호흡 속도는 미토콘드리아의 전자 전달 사슬의 다른 복합체를 자극하는 다른 기질에 노출된 조직 균질액에서 측정됩니다. 한 가지 문제는 미토콘드리아 호흡이 심방 조직과 심실 조직 간에 다를 수 있다는 것입니다. 그러나 절대 호흡률의 차이에도 불구하고 서로 다른 복합물의 거동과 (복합체 간) 상대 호흡률은 매우 밀접하게 관련되어 있는 것으로 나타났습니다19. 수술 중 심방 부속기 심장 조직을 얻는 것이 상대적으로 쉽기 때문에 연구자들은 미토콘드리아 기능을 결정하는 도구로 31P-MRS를 검증하기 위해 수술 중에 얻은 심방 조직을 사용할 것을 제안합니다. 연구자들은 심장 미토콘드리아 기능의 범위를 보장하고 제2형 당뇨병 환자에서 실제로 심장 미토콘드리아 기능이 감소하는지 조사하기 위해 광범위한 환자를 사용할 것입니다.

그러나 31P-MRS는 여전히 개발 중인 기술이고 수신기 코일까지의 거리가 좋은 품질의 스펙트럼을 얻는 데 중요하기 때문에 조사자들은 현재 남성만 포함하려고 합니다(여성의 유방 질량 증가는 신호를 감소시킬 수 있으므로). 노이즈 비율 및 분석을 위한 스펙트럼 품질). 따라서 이 방법의 검증은 이 연구에서 남성 모집단에만 적용됩니다.