In und ex vivo Mitochondriale Funktion des Herzens (31P)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen bleiben die Haupttodesursache bei Typ-2-Diabetes. Das meiste davon wird Atherosklerose und erhöhtem Blutdruck zugeschrieben, obwohl Patienten mit Typ-2-Diabetes selbst nach Korrektur dieser Faktoren immer noch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz haben, hauptsächlich durch diastolische Dysfunktion. Dieses Phänomen wird auch als diabetische Kardiomyopathie bezeichnet. Obwohl nicht viel über die Ätiologie dieser Krankheit bekannt ist, gibt es überzeugende Beweise aus Tierversuchen, dass eine erhöhte intrazelluläre Herzfettansammlung und mitochondriale Dysfunktion, wie sie bei Typ-2-Diabetes beobachtet werden, eine Rolle bei dieser Entwicklung spielen könnten.

Der Grund für eine reduzierte mitochondriale Funktion bei diabetischer Kardiomyopathie ist nicht vollständig geklärt, jedoch wurde der genregulatorische Weg des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-α) als wichtige Determinante für die Verschiebung des Substratstoffwechsels und die Regulierung des oxidativen Stoffwechsels identifiziert bei Typ-2-Diabetes. In Tierversuchen wurde die Rolle von PPARα ausgiebig getestet. Bei Mäusen mit kardialer eingeschränkter Überexpression von PPARα (MHC-PPAR) wurde festgestellt, dass PPAR-α an der Hochregulation von CPT-1 in Mitochondrien beteiligt ist, was die Aufnahme langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien erhöht und die Verfettung erleichtert Säuren beta-oxidiert werden. Eine chronische Exposition gegenüber erhöhten FFAs reguliert PPAR-α in Kardiomyozyten von Nagetieren herunter, was die Herzfunktion durch Hemmung der FA-Oxidation und erhöhte intrazelluläre Fettansammlung weiter verringern würde. Es wird daher spekuliert, dass die Zunahme der Fettsäureverfügbarkeit bei Typ-2-Diabetes und Adipositas (aufgrund übermäßiger Fettmasse) zu einer Abnahme des kardialen PPAR-α-Stoffwechsels und damit zu einer Abnahme des mitochondrialen Stoffwechsels führt, was wiederum mit einer Erhöhung einhergeht Herzfettakkumulation und Herzlipotoxizität.

Bisher sind Humanstudien zur PPAR-Expression im Herzen rar. Marfellaet al. fanden eine unveränderte Expression von PPAR-α bei Patienten mit dem metabolischen Syndrom. Umgekehrt zeigten Anderson et al. einen leicht reduzierten PPAR-α-Proteinspiegel und einen etwas höheren PGC1α-Spiegel in diabetischem Vorhofgewebe, obwohl diese Unterschiede in dieser Patientenkohorte keine statistische Signifikanz erreichten. Da diese Studie an einer kleinen Gruppe von Probanden durchgeführt wurde und die nachgeschalteten Ziele des PPAR-Stoffwechsels oder der mitochondrialen Funktion nicht bestimmen konnte, bleibt unklar, ob wie in Tierstudien auch beim Menschen eine reduzierte PPAR-a-Expression mit einer mitochondrialen Dysfunktion zusammenhängt . Daher besteht Bedarf an Studien, die die Rolle von PPAR-a im menschlichen Herzen und die Zusammenhänge mit dem oxidativen Metabolismus und der Herzfunktion untersuchen. Mäusen, denen die kardiale Lipase ATGL (ATGL-/-Mäuse) fehlte, war tatsächlich auf eine Verringerung des PPAR-Stoffwechsels zurückzuführen, und dass die Kardiomyopathie bei diesen Mäusen vollständig verhindert werden konnte, indem diese Tiere mit synthetischen PPAR-a-Liganden behandelt wurden. Interessanterweise sind Patienten mit einer Mutation im selben ATGL-Gen auch durch eine übermäßige Herz- und Muskelfettansammlung und eine reduzierte Mitochondrienfunktion gekennzeichnet. Die Behandlung von zwei Patienten mit solchen Mutationen (was eine sehr seltene Mutation ist) mit einem PPAR-Agonisten (Bezafibrat) führte zu einer verbesserten Mitochondrienfunktion und einer Verringerung der Muskel- und Herzlipidakkumulation. Diese Daten stützen die Annahme, dass ein gestörter PPAR-Stoffwechsel auch beim Menschen an der Entstehung einer Kardiomyopathie beteiligt sein könnte. Unglücklicherweise gibt es jedoch nur begrenzte Daten zur PPAR-Expression im versagenden menschlichen diabetischen Herzen. Daher sind Studien erforderlich, die diese Mechanismen beim Menschen validieren, da diese Erkenntnisse große Konsequenzen haben könnten; Die Prävention und Behandlung der kardialen Lipidakkumulation mit Arzneimitteln, die die Mitochondrienfunktion verbessern, wie z. B. PPAR-Agonisten, könnte für Patienten mit Typ-2-Diabetes von Wert sein. Auch bei anderen Herzerkrankungen wie chronischer Herzinsuffizienz und ischämischer Herzkrankheit wurde vermutet, dass Fettansammlung und mitochondriale Dysfunktion eine Rolle spielen könnten, was bedeutet, dass diese Patienten ebenfalls von einer Behandlung mit Medikamenten profitieren könnten, die auf die mitochondriale Funktion abzielen.

Obwohl es überzeugende Beweise dafür gibt, dass die mitochondriale Funktion eine wichtige Rolle im Herzstoffwechsel spielt, bleibt die nicht-invasive Messung der kardialen mitochondrialen Funktion in vivo eine Herausforderung. In vivo kann die Mitochondrienfunktion nicht-invasiv mit 31P-Magnetresonanzspektroskopie (31P-MRS) abgeschätzt werden, wobei das Verhältnis von Phospho-Kreatin (PCr) zu Adenosintriphosphat (ATP) gemessen wird (PCr/ATP-Verhältnis). Mehrere Studien haben gezeigt, dass dieses Verhältnis bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verringert ist und dass ein niedriges PCr/ATP-Verhältnis die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz vorhersagt15-17. Im Skelettmuskel wurde gezeigt, dass die PCr-Resynthese stark mit der mitochondrialen Oxidationskapazität korreliert18. Ob diese Methode im Herzen jedoch wirklich die mitochondriale Funktion beim Menschen widerspiegelt, ist noch nicht geklärt.

Bei der 31P-MRS wird ein zweidimensionales Messverfahren verwendet, bei dem mehrere Schichten über dem Herzen geplant werden. Ein Schnitt wird direkt an der Basis des Herzens in der Ebene unmittelbar unterhalb der Klappen geplant und enthält sowohl ventrikuläres als auch septales Gewebe beider Kammern. Hier wird das Signal zur Erfassung des Spektrums abgeleitet. Diese Methode kann anhand des goldenen Standards für die Mitochondrienfunktion validiert werden: Ex-vivo-Respirometrie von Herzgewebe19. So werden mitochondriale Atmungsraten in Gewebehomogenaten unter Exposition verschiedener Substrate gemessen, die verschiedene Komplexe der Elektronentransportkette der Mitochondrien stimulieren. Ein Problem ist, dass die mitochondriale Atmung zwischen atrialem und ventrikulärem Gewebe unterschiedlich sein kann. Trotz der Unterschiede in den absoluten Atemfrequenzen hat sich jedoch gezeigt, dass das Verhalten der verschiedenen Komplexe und die relativen Atemfrequenzen (zwischen Komplexen) sehr stark miteinander verbunden sind19. Da es relativ einfach ist, während einer Operation Gewebe aus dem Vorhofohr zu gewinnen, schlagen die Forscher vor, während der Operation gewonnenes Vorhofgewebe zu verwenden, um 31P-MRS als Instrument zur Bestimmung der mitochondrialen Funktion zu validieren. Die Forscher werden ein breites Spektrum von Patienten heranziehen, um eine Bandbreite an kardialen Mitochondrienfunktionen zu gewährleisten und um zu untersuchen, ob die kardialen Mitochondrienfunktionen bei Typ-2-Diabetikern tatsächlich reduziert sind.

Da sich die 31P-MRS jedoch noch in der Entwicklung befindet und der Abstand zur Empfängerspule entscheidend ist, um Spektren guter Qualität zu erhalten, beabsichtigen die Forscher, zu diesem Zeitpunkt nur Männer einzubeziehen (da eine erhöhte Brustmasse bei Frauen das Signal verringern kann). Rauschverhältnisse und damit spektrale Qualität für die Analyse). Daher wird die Validierung dieser Methode nur für die männliche Population in dieser Studie gelten.