A szív in és ex vivo mitokondriális funkciója (31P)

A 2-es típusú cukorbetegségben továbbra is a szív- és érrendszeri betegségek a fő halálokok. Ennek nagy része az érelmeszesedésnek és a megemelkedett vérnyomásnak tulajdonítható, bár a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek még akkor is, ha ezeket a tényezőket korrigálják, fokozottan ki vannak téve a szívelégtelenség kialakulásának, főként a diasztolés diszfunkció miatt. Ezt a jelenséget diabéteszes kardiomiopátiaként is leírták. Bár a betegség etiológiájáról nem sokat tudunk, állatkutatások meggyőző bizonyítékai vannak arra vonatkozóan, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben megfigyelhető fokozott intracelluláris szívzsír-felhalmozódás és mitokondriális diszfunkció szerepet játszhat ebben a fejlődésben.

A diabéteszes kardiomiopátia csökkent mitokondriális funkciójának oka nem teljesen ismert, azonban a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor alfa (PPAR-α) génszabályozási útvonalát a szubsztrát anyagcsere változásának és az oxidatív metabolizmus szabályozásának fontos meghatározójaként azonosították. 2-es típusú cukorbetegségben. Állatkísérletekben a PPARα szerepét alaposan tesztelték. A szív által korlátozott PPARα (MHC-PPAR) túlzott expressziójú egerekben azt találták, hogy a PPAR-α részt vesz a CPT-1 felszabályozásában a mitokondriumokban, ami növeli a hosszú szénláncú zsírsavak felvételét a mitokondriumokba, és megkönnyíti a zsírok felszívódását. savak béta-oxidáción mennek keresztül. A megemelkedett FFA-k krónikus expozíciója szabályozza a PPAR-α-t a rágcsálók kardiomiocitáiban, ami tovább csökkenti a szívműködést az FA-oxidáció gátlása és a fokozott intracelluláris zsírfelhalmozódás révén. Ezért feltételezik, hogy a zsírsavak elérhetőségének növekedése 2-es típusú cukorbetegségben és elhízásban (a túlzott zsírtömeg miatt) a szív PPAR-α-anyagcseréjének csökkenéséhez, ezáltal a mitokondriális anyagcsere csökkenéséhez vezet, ami viszont párhuzamosan a megnövekedett szívzsír felhalmozódása és szív lipotoxicitása.

A szívben a PPAR-expresszióval kapcsolatos humán tanulmányok egyelőre kevések. Marfella et al. változatlan PPAR-α expressziót talált metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél. Ezzel szemben Anderson és munkatársai enyhén csökkent PPAR-α fehérjeszintet és valamivel magasabb PGC1α szintet mutattak a diabéteszes pitvari szövetben, bár ezek a különbségek nem értek el statisztikai szignifikanciát ebben a betegcsoportban. Mivel ezt a vizsgálatot alanyok egy kis csoportjában végezték, és nem sikerült meghatározni a PPAR-metabolizmus vagy a mitokondriális funkció downstream célpontjait, továbbra sem világos, hogy a csökkent PPAR-a expresszió összefüggésben van-e a mitokondriális diszfunkcióval, mint az állatkísérletekben, embereken is. . Ezért szükség van olyan vizsgálatokra, amelyek feltárják a PPAR-a szerepét az emberi szívben, valamint az oxidatív anyagcserével és a szívműködéssel való összefüggéseit. Az ATGL szívlipázt nem tartalmazó egerek (ATGL-/- egerek) valójában a PPAR-metabolizmus csökkenése miatt következtek be, és hogy ezekben az egerekben a kardiomiopátia teljesen megelőzhető, ha ezeket az állatokat szintetikus PPAR-a ligandumokkal kezelik. Nagyon érdekes módon az ugyanazon ATGL génben mutációt szenvedő betegeket a szív- és izomzsír túlzott felhalmozódása és csökkent mitokondriális funkciója is jellemzi. Két ilyen mutációban szenvedő beteg (ami egy nagyon ritka mutáció) PPAR-agonistával (bezafibrát) történő kezelése a mitokondriális funkció javulását, valamint az izom- és szívlipid-felhalmozódás csökkenését eredményezte. Ezek az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a megzavart PPAR-anyagcsere szerepet játszhat a kardiomiopátia kialakulásában, emberben is. Sajnos azonban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a PPAR-expresszióról a kóros emberi diabéteszes szívben. Ezért szükség van olyan vizsgálatokra, amelyek ezeket a mechanizmusokat emberekben validálják, mivel ezeknek az eredményeknek nagy következményei lehetnek; a szív lipid felhalmozódásának megelőzése és kezelése mitokondriális funkciót javító gyógyszerekkel, például PPAR-agonistákkal, értékes lehet a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára. Más szívbetegségeknél is, mint például a krónikus szívelégtelenség és az ischaemiás szívbetegség, felvetették, hogy szerepet játszhat a zsírfelhalmozódás és a mitokondriális diszfunkció, ami azt jelenti, hogy ezeknek a betegeknek is előnyös lehet a mitokondriális funkciót célzó gyógyszerekkel történő kezelés.

Bár meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a mitokondriális funkció fontos szerepet játszik a szív anyagcseréjében, a szív mitokondriális működésének nem invazív in vivo mérése továbbra is kihívást jelent. Az in vivo mitokondriális funkció nem invazív módon becsülhető meg 31P-mágneses rezonancia spektroszkópiával (31P-MRS), amelynek során a foszfo-kreatin (PCr) és az adenozin-trifoszfát (ATP) arányát mérik (PCr/ATP-arány). Számos tanulmány kimutatta, hogy ez az arány csökken a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, és hogy az alacsony PCr/ATP arány előrejelzi a szívelégtelenségben szenvedő betegek halálozását15-17. A vázizomzatban kimutatták, hogy a PCr-reszintézis erősen korrelál a mitokondriális oxidatív kapacitással18. Azonban nem derült ki, hogy ez a szívben alkalmazott módszer valóban tükrözi-e az emberek mitokondriális működését.

A 31P-MRS-ben 2 dimenziós mérési módszert alkalmaznak, amelyben több szeletet terveznek a szívre. Az egyik szelet közvetlenül a szív tövében van a billentyűk alatti síkban, és mindkét kamra kamrai és septumszövetét tartalmazza. Itt lesz levezetve a jel a spektrum felvételéhez. Ez a módszer validálható a mitokondriális működés aranystandardjával: a szívszövet ex vivo respirometriájával19. Így a mitokondriális légzési sebességet szöveti homogenizátumokban mérik, különböző szubsztrátok hatására, stimulálva a mitokondriumok elektrontranszport láncának különböző komplexeit. Az egyik probléma az, hogy a mitokondriális légzés eltérő lehet a pitvari és a kamrai szövetek között. Az abszolút légzési gyakoriságok különbségei ellenére azonban a különböző komplexek viselkedése és a relatív légzési sebesség (a komplexek között) nagyon szorosan összefügg19. Mivel a műtét során viszonylag könnyű pitvari függelék szívszövetet szerezni, a kutatók azt javasolják, hogy a műtét során nyert pitvari szövetet használják a 31P-MRS validálására a mitokondriális funkció meghatározására. A kutatók a betegek széles körét fogják felhasználni, hogy garantálják a szív mitokondriális funkcióinak széles skáláját, és megvizsgálják, hogy valóban csökkent-e a szív mitokondriális funkciója a 2-es típusú cukorbetegeknél.

Mivel azonban a 31P-MRS még mindig fejlesztés alatt álló technika, és a vevőtekercs távolsága kulcsfontosságú a jó minőségű spektrumok eléréséhez, a kutatók jelenleg csak a férfiakat kívánják bevonni (mivel a nők megnövekedett melltömege csökkentheti a jelet zajarányok és ezáltal az elemzés spektrális minősége). Ezért ennek a módszernek a validálása ebben a vizsgálatban csak a férfi populációra vonatkozik.