Митохондриальная функция сердца in vivo и ex vivo (31P)

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти при диабете 2 типа. Большая часть этого связана с атеросклерозом и повышенным артериальным давлением, хотя даже с поправкой на эти факторы пациенты с диабетом 2 типа по-прежнему подвержены повышенному риску развития сердечной недостаточности, в основном из-за диастолической дисфункции. Это явление также было описано как диабетическая кардиомиопатия. Хотя об этиологии этого заболевания известно немного, исследования на животных убедительно свидетельствуют о том, что повышенное накопление внутриклеточного сердечного жира и митохондриальная дисфункция, наблюдаемые при диабете 2 типа, могут играть роль в этом развитии.

Причина снижения митохондриальной функции при диабетической кардиомиопатии до конца не понятна, однако путь регуляции гена альфа-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPAR-α), был идентифицирован как важная детерминанта сдвига в метаболизме субстрата и регуляции окислительного метаболизма. при сахарном диабете 2 типа. В исследованиях на животных роль PPARα тщательно проверялась. У мышей с гиперэкспрессией PPARα (MHC-PPAR), ограниченной сердечной недостаточностью, было обнаружено, что PPAR-α участвует в активации СРТ-1 в митохондриях, что увеличивает поглощение длинноцепочечных жирных кислот митохондриями и облегчает жировой обмен. кислоты подвергаются бета-окислению. Хроническое воздействие повышенных FFA снижает уровень PPAR-α в кардиомиоцитах грызунов, что еще больше снижает сердечную функцию за счет ингибирования окисления FA и увеличения накопления внутриклеточного жира. Поэтому предполагается, что увеличение доступности жирных кислот при диабете 2 типа и ожирении (из-за избыточной жировой массы) приводит к снижению метаболизма PPAR-α в сердце и, таким образом, к снижению митохондриального метаболизма, что, в свою очередь, сопровождается увеличением накопление сердечного жира и сердечная липотоксичность.

До сих пор исследования экспрессии PPAR в сердце у человека немногочисленны. Марфелла и др. обнаружили неизменную экспрессию PPAR-α у пациентов с метаболическим синдромом. Напротив, Anderson et al. показали несколько сниженный уровень белка PPAR-α и несколько более высокий уровень PGC1α в диабетической ткани предсердий, хотя эти различия не достигли статистической значимости в этой когорте пациентов. Поскольку это исследование было проведено на небольшой группе субъектов и не смогло определить последующие мишени метаболизма PPAR или функции митохондрий, остается неясным, связано ли, как и в исследованиях на животных, и у людей, снижение экспрессии PPAR-a с митохондриальной дисфункцией. . Поэтому необходимы исследования, изучающие роль PPAR-α в сердце человека и связи с окислительным метаболизмом и сердечной функцией. Отсутствие у мышей сердечной липазы ATGL (мыши ATGL-/-) на самом деле было связано со снижением метаболизма PPAR, и что кардиомиопатию у этих мышей можно было полностью предотвратить путем лечения этих животных синтетическими лигандами PPAR-α. Очень интересно, что пациенты с мутацией в том же гене ATGL также характеризуются избыточным накоплением сердечного и мышечного жира и сниженной функцией митохондрий. Лечение двух пациентов с такими мутациями (что является очень редкой мутацией) агонистом PPAR (безафибратом) привело к улучшению функции митохондрий и уменьшению накопления липидов в мышцах и сердце. Эти данные подтверждают мнение о том, что нарушение метаболизма PPAR может быть связано с развитием кардиомиопатии, в том числе и у людей. Однако, к сожалению, данные об экспрессии PPAR в пораженном сердце человека с диабетом ограничены. Следовательно, необходимы исследования, подтверждающие эти механизмы у людей, поскольку эти открытия могут иметь большие последствия; профилактика и лечение накопления липидов в сердце с помощью препаратов, улучшающих функцию митохондрий, таких как агонисты PPAR, могут быть полезны для пациентов с диабетом 2 типа. Было высказано предположение, что при других сердечных заболеваниях, таких как хроническая сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца, могут играть роль накопление жира и митохондриальная дисфункция, а это означает, что эти пациенты также могут получить пользу от лечения препаратами, воздействующими на митохондриальную функцию.

Хотя есть убедительные доказательства того, что митохондриальная функция играет важную роль в сердечном метаболизме, неинвазивное измерение сердечной митохондриальной функции in vivo остается проблемой. Функцию митохондрий in vivo можно оценить неинвазивно с помощью 31P-магнитно-резонансной спектроскопии (31P-MRS), посредством чего измеряется отношение фосфокреатина (ПКр) к аденозинтрифосфату (АТФ) (отношение ПКр/АТФ). Несколько исследований показали, что это соотношение снижается у пациентов с диабетом 2 типа и что низкое соотношение ПКр/АТФ предсказывает смертность у пациентов с сердечной недостаточностью15-17. В скелетных мышцах было показано, что ресинтез PCr сильно коррелирует с окислительной способностью митохондрий18. Однако, действительно ли этот метод в сердце отражает митохондриальную функцию у человека, не выявлено.

В 31P-MRS используется двухмерный метод измерения, при котором на сердце планируются несколько срезов. Один срез планируют непосредственно у основания сердца в плоскости чуть ниже клапанов и содержит как желудочковую, так и септальную ткань обеих камер. Здесь будет получен сигнал для получения спектра. Этот метод можно проверить на соответствие золотому стандарту митохондриальной функции: респирометрии ex vivo сердечной ткани19. Таким образом, измеряют скорость митохондриального дыхания в гомогенатах тканей при воздействии различных субстратов, стимулирующих разные комплексы электрон-транспортной цепи митохондрий. Одна из проблем заключается в том, что митохондриальное дыхание может различаться в тканях предсердий и желудочков. Однако, несмотря на различия в абсолютной частоте дыхания, было показано, что поведение различных комплексов и относительная частота дыхания (между комплексами) очень сильно связаны19. Поскольку относительно легко получить сердечную ткань ушка предсердия во время операции, исследователи предлагают использовать ткань предсердия, полученную во время операции, для проверки 31P-MRS в качестве инструмента для определения митохондриальной функции. Исследователи будут использовать широкий круг пациентов, чтобы гарантировать диапазон функций митохондрий сердца и выяснить, действительно ли функция сердечных митохондрий снижена у пациентов с диабетом 2 типа.

Однако, поскольку метод 31P-MRS все еще находится в стадии разработки, а расстояние до приемной катушки имеет решающее значение для получения спектров хорошего качества, исследователи намерены в настоящее время включать только мужчин (поскольку увеличенная масса груди у женщин может уменьшить сигнал для коэффициенты шума и, следовательно, спектральное качество для анализа). Поэтому валидация этого метода будет применяться только к мужской популяции в этом исследовании.