アラビンペッサリーと膣プロゲステロンの併用は、膣プロゲステロン単独と比較して、単胎妊娠の早産を防ぎます

早産は、米国の生存者における新生児死亡率と障害の主な原因です。 経膣超音波で測定した短い子宮頸管の長さは、早産のリスク増加と強く関連しています。 経膣プロゲステロンは、子宮頸部の長さが非常に短い早産の経験がなく、単胎妊娠の無症候性女性の早産のリスクを軽減するための管理オプションとして提案されています。 この母集団における短い子宮頸部は、18 ～ 24 週で測定した場合、20 mm 以下と定義されます。

アメリカ産科婦人科学会 (ACOG) と母体胎児医学会 (SMFM) は、単胎妊娠している無症候性の女性に、微粉化プロゲステロン カプセル (1 日 200 mg) または膣プロゲステロン ゲル (1 日 90 mg) のいずれかの膣プロゲステロンの使用を提案しました。妊娠と短い子宮頸部の偶発的な発見。

子宮頸管の長さは通常、妊娠 37 週未満での早産を防ぐために、妊娠 18 週から 24 週の間の定期的な解剖学的調査の胎児の時に測定されます。

さらに、子宮頸部ペッサリーは早産の予防に何十年も使用されており、いくつかの研究で有望な結果が得られています. 最近では、アラビンペッサリーは、子宮頸管が短い妊娠中の患者の早産を防ぐことのみを目的として設計されています. これは比較的非侵襲的であり、術者に依存せず、外来で簡単に設置および取り外しができます。

この研究の目的は、子宮頸部が短いと特定され、膣プロゲステロンによる標準治療を受けている女性にアラビンペッサリーの使用を追加すると、早産のリスクがさらに低下するという仮説を検証することです。

これは、偶然にも子宮頸管長が短いことが判明した女性の早産の予防において、膣プロゲステロンとアラビンペッサリーの組み合わせと比較して、膣プロゲステロンのみを使用する前向きランダム化試験です。 定期的な妊娠中期のスクリーニング中に早産の既往歴がなく、子宮頸管長が短いと診断された患者は、この研究に登録され、2つのグループに無作為化されます。 1つのグループには、米国の現在の標準治療である膣プロゲステロンのみが投与されます. 2番目のグループは、毎日の膣プロゲステロンに加えて、診断時にクリニックに挿入されるアラビン子宮頸部ペッサリーを受け取ります.

膣プロゲステロンは、患者の保険適用範囲に応じて、両方のグループで就寝時に 1 日 1 回 200 mg または 90 mg のクリノンを挿入します。 研究の参加者は、標準的なクリニックの監視に従って、リスクの高い産科クリニックでフォローアップされます。 彼らは、診療所の状態に応じて保証されている場合、標準的な出生前ケアと治療を受けます。

仮説：

アラビンペッサリーを膣内プロゲステロンの標準治療と組み合わせて使用​​すると、妊娠中期に子宮頸管が短く、他の危険因子がないと判断された女性の37週未満での早産を減らすのにより効果的です.

第一目的：

1. 37 週前の早産の予防における膣プロゲステロンとアラビンペッサリーの組み合わせの有効性を、膣プロゲステロン単独と比較すること。

副次的な目的:

1. 両方のグループで 28、32、34 週前の早産率を評価します。
2. 両方のグループで、子宮頸部締結術、子宮収縮抑制剤、抗生物質、ベタメタゾンなどの補助的介入の必要性を評価します。
3. 各研究グループにおける母体または胎児の有害転帰を評価すること。
4. 各研究グループの新生児集中治療室の入院と複合新生児罹患率を評価します。

4.0 資格

参加者は、UIC 超音波ユニットで 18 ～ 24 週の妊娠中期の解剖学スキャン中に定期的な超音波スクリーニングで子宮頸部の長さが 20 mm 以下であると診断された場合、研究者の臨床診療から募集されます。 子宮頸部の長さが 20 mm 以下の患者は、2 つのアームに無作為化 (1:1) されます: 膣プロゲステロンのみのグループと、膣プロゲステロンとアラビン子宮頸ペッサリーを組み合わせたグループです。 子宮頸管の長さが 20 mm から 25 mm の間の患者は、ユニット プロトコルに従って経膣超音波検査を繰り返して 1 週間後にフォローアップされますが、以前に子宮頸管の長さが 20 mm 以下であると診断された場合にのみ、いずれかのグループに無作為に割り付けられます。妊娠24週まで。

4.1 包含基準

1. 短頸部の長さが20mm以下
2. 早産の前歴のない、18〜24週の単胎妊婦。
3. 入学時18歳以上。
4. 研究への参加への同意

4.2 除外基準

1. -以前の早産は37週間未満
2. 主要な胎児異常
3. 多胎妊娠
4. -現在、子宮頸管無力症の治療のためにその場で子宮頸部締結を行っている患者。
5. 定期的な子宮収縮または子宮頸管の大幅な拡張
6. 18歳未満
7. 研究への参加を拒否する

4.3 除外された集団または脆弱な集団

同意を与える能力がない患者は、研究から除外されます。 18 歳未満の女性は、この研究に登録されません。

5.0 被験者登録

1. 妊娠中期の定期的な子宮頸管の長さのスクリーニング中に子宮頸管が短いと診断された18歳以上のすべての妊婦は、治療オプションについてカウンセリングを受け、同意が得られた場合に研究に採用されます。
2. 彼らは、UIC超音波ユニットまたは女性保健センターのリスクの高い産科クリニックでの短い子宮頸管長の診断の時点で募集されます。
3. 彼らは、研究への参加は任意であり、すでに研究に参加している人は、希望すればいつでもオプトアウトできることが通知されます.
4. 参加者と研究への参加を拒否した人の両方が、臨床的要求に応じて平等に扱われます。 研究への参加を拒否しても、必要に応じて他の標準治療へのアクセスが変更されることはありません。
5. すべての参加者は、妊娠中から出産まで追跡されます。 研究への登録は、子宮頸管長が短いと診断された18〜24週間です。 各参加者の最終データは、配信後に収集されます。
6. 子宮頸部ペッサリーを使用している人は、37 週が経過した時点で、または陣痛中または妊娠の中断を正当化するその他の状態にある場合、デバイスを取り外します。 膣のプロゲステロンは、標準的なケアに従って、最大 36 週間継続します。

6.0 研究のデザインと手順

復習すると、UIC での標準的な出生前臨床ケアには、18 ～ 24 週の間の定期的な解剖学的胎児調査の時点での子宮頸部の長さの超音波評価が含まれます。 子宮頸管長の短縮が偶発的に発見された場合、患者は通常、膣プロゲステロンを処方されます。 その後、出産まで 2 週間ごとにリスクの高い OB クリニックで経過観察を行います。 この無作為化前向き研究では、偶然にも 18 週から 24 週の間に子宮頸部が大幅に短縮されていることが判明した妊婦の早産の予防において、標準的な臨床ケア (膣プロゲステロン単独) と標準ケア + アラビン ペッサリー (膣プロゲステロン + アラビン子宮頸部ペッサリー) を比較します。 .

1. これは、プラセボ対照や参加者と研究チームのメンバーの盲検化を伴わない、無作為化された前向きかつ非盲検の研究になります。 この研究は、子宮頸部の長さが偶発的に短くなった患者の早産の予防における膣プロゲステロンの有効性と、膣プロゲステロンとアラビン子宮頸部ペッサリーの組み合わせの有効性を比較することです。

2. 標準的な臨床ケアの一環として、すべての妊娠中の患者は通常、膣プローブを使用した GE 超音波 Volusion 8 による 18 週から 24 週までの解剖学スキャン中に、妊娠中期に子宮頸管の長さを測定します。

   1. 子宮頸管が短い人は、カウンセリングを受け、研究に参加する機会を提供されます。
   2. すべての参加者は、就寝前に 1 日 1 回膣内プロゲステロンの使用方法を教えられます。 さらに、組み合わせグループの患者は、診断を熟考し、アラビンペッサリーを挿入するオプションを検討するためにさらに時間が必要な場合は、すぐに、または 1 週間以内に子宮頸部ペッサリーをクリニックに配置します。
   3. すべての参加者は、標準的な出生前ケアに従って、リスクの高い産科クリニックでフォローアップされます。 フォローアップ訪問の頻度は、患者の必要性と併存疾患に応じて個別化されます。 参加者は、コンプライアンスを評価するために、膣プロゲステロンの残りをクリニックに持ってくるように求められます。
   4. 研究の参加者は、出産までUICハイリスク産科クリニックで出生前ケアを継続します。
   5. 試験の募集は、2016 年 11 月から 2018 年 10 月までの 2 年間、または予想されるすべての被験者数に達するまで行われます。
   6. 研究から脱落したり、無作為化後にフォローアップできなくなったりする人、および別の病院で出産した人に対応するために、10% のオーバーサンプリングがあります。
   7. 参加者は、自分の状態に関連する苦情について、治験責任医師の 1 人またはリスクの高い診療所の看護師にアクセスできます。
   8. 参加者は、さらに継続したくない場合、または悪影響がある場合は、研究のどの段階でもオプトアウトできます.

製品の使用に関する研究

この研究では、アラビン子宮頸部ペッサリーと膣プロゲステロン (エンドメトリン 200 mg またはクリノン 90 mg ゲル) を使用しています。

アラビン頸部ペッサリー:

これは、子宮頸管閉鎖不全症に使用されるカップ状の組織耐性のある非アレルギー性シリコーン リング プラスチック デバイスです。 さまざまなサイズがあり、サイズに応じて分類されます。

下部の大きな直径 (65 または 70 mm) 高さ (17、21、25 または 30 mm) 上部の小さな直径 (32 または 35 mm)

アラビン子宮頸部ペッサリーは、簡単に折り畳んで、痛みを伴うことなく子宮頸部周囲の膣上部に挿入できます。 大部分の患者は、上部の直径が 32 mm、高さが 21 mm、下部の直径が 65 mm のデバイス サイズを受け取ります。 ただし、子宮頸管が著しく漏斗状になっている参加者には、上部の直径が 35 mm のデバイスが提供され、以前に経膣分娩を受けたことがある参加者には、下部の直径が 70 mm のデバイスが提供されます。 子宮頸部の膣部分の長さによって、挿入するアラビンペッサリーの高さが決まります。 アプリケーションの前に、参加者はスクリーニングされ、子宮頸部または膣の感染症の治療を受けます。 すべての参加者は、細菌性膣炎、カンジダ感染症、およびトリコモナスについてスクリーニングされ、陽性の検査は、標準的なケアに従って適切な治療を受けます。

提案されているアラビン頸部ペッサリーは、膣ペッサリー、CE 0482 MED CERT、EN ISO 13485 です。 研究開発センター。 Alfred-Herrhausen Str. 44 D 58455 ヴィッテン、ドイツ。 電話: +49 2 302 / 189214。 デバイスは、ペッサリー グループに無作為に割り付けられたすべての参加者に無料で提供されます。

膣ペッサリーは、子宮膣脱および腹圧性尿失禁の非外科的治療のために婦人科で長年使用されてきました。 適応症と骨盤の解剖学的欠陥に基づいて、さまざまな種類のペッサリーが使用されています。 婦人科で使用されているペッサリーには、リング、サポート付きリング、ゲールング、ゲルホーン、シャーツ、ドーナツ、キューブ、インフレータブルなどがあります。 ドーナツやサポート付きリングなどの膣ペッサリーは、子宮頸管機能不全の管理のために妊娠中に使用されてきました。 しかし、これらのペッサリーを使用する際の落とし穴は、妊娠中の膣の解剖学的変化により、ペッサリーが膣にうまく収まりにくくなるため、容易に排出されることです。 単に膣内に置くのではなく、子宮頸部を包み込むように設計されたアラビン子宮頸部ペッサリーの導入により、この落とし穴がなくなりました. アラビン子宮頸ペッサリーは、子宮頸管無力症の女性の早産を予防するためにヨーロッパで長年使用されてきました。 2013 年の Abdel-Aleem によるコクラン レビューでは、アラビン子宮頸部ペッサリーが、子宮頸管が短い女性の早産を減らすのに有益な効果があることが示されました (Abdel-Aleem et al 2013、Liem S et al 2013、および Ting YH et al 2012)。 これは非侵襲的でオペレーターに依存しないシリコン プラスチックで、膣に挿入して子宮頸部を包み込み、子宮頸部の短縮や拡張を防ぎます。 外来で簡単に着脱でき、麻酔も必要ありません。 検査のために取り外す必要はありません。 子宮頸部の早期短縮と拡張は、早産の最も重要な原因の 1 つです。 このデバイスには全身的な悪影響はなく、一部のユーザーから報告された唯一の不満は、膣分泌物がわずかに増加することです. アラビン子宮頸部ペッサリーの有効性に関する系統的レビューの別の研究では、患者の大多数が次のことを示しました。 > 90 % がこのデバイスに非常に満足しており、他の患者にもこのデバイスを勧めています (Sophie M et al 2013)。

エンドメトリンまたはクリノン膣プロゲステロン (Ferring Reproductive Health):

エンドメトリン (プロゲステロン膣挿入物) は、100 mg の微粉化プロゲステロンを含む膣挿入物です。 クリノンは、微粉化されたプロゲステロン 90 mg を含む膣ジェル (8%) です。 プロゲステロンは、さまざまな適応症のために妊娠中によく使用される天然のホルモンです。 適応症の 1 つは、子宮頸管長が短い女性の早産の予防です。 通常、成分の一部に対するアレルギー反応、かゆみ、頭痛、潮紅などの軽微な副作用を除いて、忍容性は良好です。

7.0 予想されるリスク/利点

予想されるリスクには次のものがあります。

1. ペッサリー群に無作為に割り付けられた場合、ペッサリーの膣侵食の可能性がありますが、デバイスは柔らかく、膣壁への圧力がほとんどないため、これは非常にまれです. これは、このデバイスを1年以上使用している治験責任医師の診療所の患者で観察された副作用ではありません. さらに、すべての参加者は、苦情や懸念を表明するために、1日24時間年中無休で調査官の1人にアクセスできます. 参加者がペッサリーに不快感を感じ、中止を希望する場合、参加者は評価とペッサリーの除去のためにクリニックに来る必要があります。
2. 膣プロゲステロンの成分に対するアレルギー反応も非常にまれな有害事象です. アレルギー反応の最も一般的な兆候はかゆみです。 これが発生した場合、参加者はすぐに評価のためにOB ERに来るか、リスクの高いOBクリニックに来て、評価と治療を受けます。 膣プロゲステロンは、子宮頸管長の短縮という偶発的な所見を持つほとんどの女性に処方されるため、このリスクは標準的な臨床ケアよりも大きくありません.
3. 膣プロゲステロンの毎日の使用とアラビンペッサリーの両方からの膣分泌物の増加の可能性があります. 感染の可能性もありますが、極めてまれです。 参加者は、いずれかまたは両方の介入を受けている間に膣分泌物がわずかに増加する可能性について、開始前にカウンセリングを受けます。
4. アラビンペッサリーの配置に失敗したという報告があります。 2013 年にベルギーで行われた研究では、最初の試行で 82.2%、2 回目の試行で 90.4% のアラビン ペッサリーの配置が成功したことが報告されています (Cannie MM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426 - 433)。 しかし、研究者の臨床ケアの一環として UIC でこのデバイスを使用した研究者の経験は、非常に心強いものでした。 調査官は、アラビンペッサリーを配置する試みが失敗したことは一度もありません。 これは主に、2015 年にデバイスの新しいバージョンが導入されたことによる可能性があります。これは、より柔らかく、より柔軟です。 このデバイスには 3 つの異なるサイズもあります。 探索者のいずれかが探索者の最初の試行でこのデバイスを配置するのに問題が発生した場合、それは撤回され、探索者はデバイスの次に小さいサイズを配置できます。 これでもうまくいかない場合、調査員は膣鏡を使用して子宮頸部を直接可視化できるようにデバイスを配置するか、別の調査員がデバイスの配置を試みられるようにします。