Arabin-Pessar kombiniert mit vaginalem Progesteron im Vergleich zu vaginalem Progesteron allein, um Frühgeburten bei Einlingsschwangerschaften zu verhindern

Frühgeburten sind die häufigste Ursache für die Sterblichkeit und Behinderung von Neugeborenen bei Überlebenden in den Vereinigten Staaten. Eine kurze Gebärmutterhalslänge, gemessen durch transvaginalen Ultraschall, wurde stark mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten in Verbindung gebracht. Vaginales Progesteron wurde als Behandlungsoption vorgeschlagen, um das Risiko einer Frühgeburt bei asymptomatischen Frauen mit Einlingsschwangerschaften ohne vorherige Frühgeburt mit sehr kurzer Gebärmutterhalslänge zu reduzieren. Eine kurze Zervix in dieser Population ist definiert als kleiner oder gleich 20 mm, gemessen zwischen der 18. und 24. Woche.

Das American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) und die Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) haben die Verwendung von vaginalem Progesteron, entweder mikronisierter Progesteronkapsel, 200 mg täglich, oder vaginalem Progesterongel, 90 mg täglich, bei asymptomatischen Frauen, die einen Singleton tragen, vorgeschlagen Schwangerschaft und ein Zufallsbefund eines kurzen Gebärmutterhalses.

Die Zervixlänge wird normalerweise zum Zeitpunkt der routinemäßigen anatomischen Untersuchung des Fötus zwischen der 18. und 24. Schwangerschaftswoche gemessen, um eine Frühgeburt unter 37 Wochen zu verhindern.

Darüber hinaus wird das Zervixpessar seit vielen Jahrzehnten in einigen Studien mit vielversprechenden Ergebnissen zur Frühgeburtenprävention eingesetzt. In jüngerer Zeit wurde das Arabin-Pessar mit dem einzigen Zweck entwickelt, Frühgeburten bei schwangeren Patientinnen mit kurzem Gebärmutterhals zu verhindern. Es ist relativ nichtinvasiv, nicht bedienerabhängig und kann im ambulanten Bereich leicht platziert und entfernt werden.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass die zusätzliche Verwendung des Arabin-Pessars bei Frauen, bei denen ein kurzer Gebärmutterhals festgestellt wurde und die sich der Standardbehandlung mit vaginalem Progesteron unterziehen, das Risiko einer Frühgeburt weiter verringert.

Dies wird eine prospektive randomisierte Studie sein, bei der vaginales Progesteron allein im Vergleich zur Kombination von vaginalem Progesteron und Arabin-Pessar zur Vorbeugung von Frühgeburten bei Frauen verwendet wird, bei denen zufällig eine kurze Gebärmutterhalslänge festgestellt wurde. Patienten, bei denen während des routinemäßigen Screenings in der Mitte des Trimesters eine kurze Gebärmutterhalslänge ohne Vorgeschichte von Frühgeburten diagnostiziert wurde, werden in diese Studie aufgenommen und in zwei Gruppen randomisiert. Eine Gruppe erhält nur vaginales Progesteron, was in den Vereinigten Staaten der derzeitige Behandlungsstandard ist. Die zweite Gruppe erhält zusätzlich zum täglichen vaginalen Progesteron ein Arabin-Zervixpessar, das zum Zeitpunkt der Diagnose in der Klinik eingesetzt wird.

Vaginales Progesteron beträgt 200 mg oder 90 mg Crinone, das einmal täglich vor dem Schlafengehen in beide Gruppen eingeführt wird, je nach Versicherungsschutz der Patienten. Die Teilnehmer der Studie werden in der Hochrisiko-Geburtsklinik gemäß der Standard-Kliniküberwachung nachbeobachtet. Sie erhalten die standardmäßige vorgeburtliche Versorgung und Behandlung, wenn dies gemäß ihren klinischen Bedingungen gerechtfertigt ist.

Hypothese:

Die Verwendung von Arabin-Pessaren in Verbindung mit der Standardbehandlung mit vaginalem Progesteron ist wirksamer bei der Reduzierung von Frühgeburten nach weniger als 37 Wochen bei Frauen, bei denen im mittleren Trimenon ein kurzer Gebärmutterhals ohne andere Risikofaktoren festgestellt wurde.

Hauptziel:

1. Vergleich der Wirksamkeit der Kombination aus vaginalem Progesteron und Arabin-Pessar bei der Prävention von Frühgeburten vor der 37. Woche im Vergleich zu vaginalem Progesteron allein.

Sekundäre Ziele:

1. Bewerten Sie die Rate der Frühgeburten vor der 28., 32., 34. Woche in beiden Gruppen.
2. Bewerten Sie die Notwendigkeit zusätzlicher Eingriffe wie Zervixcerclage, Tokolyse, Antibiotika und Betamethason in beiden Gruppen.
3. Bewertung ungünstiger mütterlicher oder fötaler Ergebnisse in jeder Studiengruppe.
4. Bewerten Sie die Aufnahme auf der Neugeborenen-Intensivstation und die kombinierte neonatale Morbidität in jeder Studiengruppe.

4.0 Teilnahmeberechtigung

Die Teilnehmer werden aus der klinischen Praxis des Prüfarztes rekrutiert, wenn bei den UIC-Ultraschalleinheiten im Rahmen eines routinemäßigen Ultraschallscreenings für die Zervixlänge während des Anatomiescans in der Mitte des Trimesters von 18 bis 24 Wochen eine kurze Zervixlänge von 20 mm oder weniger diagnostiziert wird. Diejenigen mit einer Zervixlänge von weniger als oder gleich 20 mm werden randomisiert (1:1) in zwei Arme aufgeteilt: die Gruppe nur mit vaginalem Progesteron und die Gruppe mit kombiniertem vaginalem Progesteron und Arabin-Zervixpessar. Diejenigen mit einer Zervixlänge zwischen 20 mm und 25 mm werden in 1 Woche mit einem wiederholten transvaginalen Sonogramm gemäß dem Einheitsprotokoll nachuntersucht, aber sie werden nur dann in eine der beiden Gruppen randomisiert, wenn bei ihnen zuvor eine kürzere Zervixlänge von 20 mm oder weniger diagnostiziert wurde bis 24 Schwangerschaftswochen.

4.1 Einschlusskriterien

1. Kurze Zervikallänge gleich oder kleiner als 20 mm
2. Alleinstehende schwangere Frauen zwischen 18 und 24 Wochen ohne Vorgeschichte von Frühgeburten.
3. 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Anmeldung.
4. Zustimmung zur Teilnahme an der Studie

4.2 Ausschlusskriterien

1. Frühere Frühgeburt weniger als 37 Wochen
2. Größere fetale Anomalien
3. Multiple Schwangerschaft
4. Patientin derzeit mit Cerclage in situ zur Behandlung von Zervixinsuffizienz.
5. Regelmäßige Uteruskontraktionen oder deutlich erweiterter Zervikalkanal
6. Alter unter 18 Jahren
7. Teilnahme an der Studie ablehnen

4.3 Ausgeschlossene oder gefährdete Bevölkerungsgruppen

Nicht einwilligungsfähige Patienten werden von der Studie ausgeschlossen. Frauen unter 18 Jahren werden nicht in diese Studie aufgenommen.

5.0 Probandenregistrierung

1. Alle Schwangeren ab 18 Jahren, bei denen im Rahmen des Routinescreenings zur Zervixlänge in der Mitte des Trimesters ein verkürzter Muttermund diagnostiziert wird, werden über die Behandlungsmöglichkeiten beraten und bei Zustimmung für die Studie rekrutiert.
2. Sie werden zum Zeitpunkt der Diagnose einer kurzen Gebärmutterhalslänge in der UIC-Ultraschallabteilung oder in der Hochrisiko-Geburtsklinik im Frauengesundheitszentrum rekrutiert.
3. Sie werden darüber informiert, dass ihre Teilnahme an der Studie freiwillig ist und diejenigen, die bereits an der Studie teilnehmen, jederzeit aussteigen können, wenn sie dies wünschen.
4. Sowohl die Teilnehmer als auch diejenigen, die die Teilnahme an der Studie ablehnen, werden gemäß ihren klinischen Anforderungen gleich behandelt. Die Weigerung, an der Studie teilzunehmen, ändert in keiner Weise den Zugang zu anderen Standardbehandlungen, wenn sich Bedarf ergibt.
5. Alle Teilnehmerinnen werden während ihrer gesamten Schwangerschaft bis zur Entbindung nachbeobachtet. Die Aufnahme in die Studie erfolgt zwischen 18 und 24 Wochen, wenn bei ihnen eine kurze Gebärmutterhalslänge diagnostiziert wird. Endgültige Daten für jeden Teilnehmer werden nach der Lieferung erhoben.
6. Bei Patienten mit Zervixpessar wird das Gerät nach 37 vollendeten Wochen entfernt oder wenn sie Wehen haben und andere Bedingungen vorliegen, die eine Unterbrechung der Schwangerschaft rechtfertigen. Vaginales Progesteron wird gemäß Behandlungsstandard bis zu 36 abgeschlossene Wochen fortgesetzt.

6.0 Studiendesign und -verfahren

Zur Überprüfung beinhaltet die standardmäßige vorgeburtliche klinische Versorgung am UIC eine Ultraschalluntersuchung der Gebärmutterhalslänge zum Zeitpunkt der routinemäßigen anatomischen fetalen Untersuchung zwischen der 18. und 24. Woche. Wenn ein zufälliger Befund einer verkürzten Zervixlänge gemacht wird, wird den Patienten typischerweise vaginales Progesteron verschrieben. Sie werden dann alle 2 Wochen bis zur Entbindung in der Hochrisiko-Geburtshilfeklinik nachbeobachtet. Diese randomisierte prospektive Studie vergleicht die klinische Standardversorgung (vaginales Progesteron allein) mit der Standardversorgung plus Arabin-Pessar (vaginales Progesteron + Arabin-Zervix-Pessar) zur Verhinderung von Frühgeburten bei schwangeren Frauen, bei denen zufällig zwischen der 18. und 24. Woche ein signifikant verkürzter Gebärmutterhals festgestellt wurde .

1. Dies wird eine randomisierte prospektive und offene Studie ohne Placebokontrolle oder Verblindung der Teilnehmer und der Mitglieder des Forschungsteams sein. Die Studie soll die Wirksamkeit von vaginalem Progesteron gegenüber einer Kombination aus vaginalem Progesteron und einem Arabin-Zervixpessar bei der Prävention von Frühgeburten bei Patienten mit zufällig verkürzter Gebärmutterhalslänge vergleichen.

2. Als Teil der klinischen Standardversorgung wird bei allen schwangeren Patientinnen in der Regel in der Mitte des Trimesters während des anatomischen Scans von 18 bis 24 Wochen mit dem GE-Ultraschallgerät Volusion 8 unter Verwendung der Vaginalsonde die Zervixlänge gemessen.

   1. Personen mit kurzem Gebärmutterhals werden beraten und erhalten die Möglichkeit, an der Studie teilzunehmen.
   2. Alle Teilnehmer werden einmal täglich vor dem Schlafengehen in die Anwendung des vaginalen Progesterons eingewiesen. Darüber hinaus wird denjenigen in der Kombinationsgruppe das Zervixpessar sofort oder innerhalb einer Woche in der Klinik eingesetzt, wenn sie mehr Zeit wünschen, um über ihre Diagnose nachzudenken und die Option des Einführens des Arabin-Pessars abzuwägen.
   3. Alle Teilnehmerinnen werden in der geburtshilflichen Hochrisikoklinik gemäß der standardmäßigen Schwangerschaftsvorsorge nachbeobachtet. Die Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen wird je nach Bedarf und Komorbiditäten des Patienten individuell festgelegt. Die Teilnehmer werden gebeten, den Rest des vaginalen Progesterons in die Klinik zu bringen, um die Compliance zu beurteilen.
   4. Die Studienteilnehmerinnen werden ihre Schwangerschaftsvorsorge bis zur Entbindung in der Hochrisiko-Geburtsklinik der UIC fortsetzen.
   5. Die Studienrekrutierung erfolgt für einen Zeitraum von 2 Jahren ab November 2016 bis Oktober 2018 oder bis alle erwarteten Studienteilnehmerzahlen erreicht sind.
   6. Es wird ein Oversampling von 10 % geben, um denjenigen Rechnung zu tragen, die die Studie abbrechen oder nach der Randomisierung nicht mehr nachbeobachtet werden können, und diejenigen, die in einem anderen Krankenhaus entbunden haben.
   7. Die Teilnehmer haben Zugang zu einem der Prüfärzte oder der Krankenschwester der Hochrisikoklinik für alle Beschwerden im Zusammenhang mit ihrem Zustand.
   8. Die Teilnehmer können sich jederzeit von der Studie abmelden, wenn sie die Studie nicht fortsetzen möchten oder wenn Nebenwirkungen auftreten.

Studien zur Verwendung des Produkts

In dieser Studie werden das Zervixpessar Arabin und vaginales Progesteron (Endometrin 200 mg oder Crinone 90 mg Gel) verwendet.

Arabin Zervixpessar:

Dies ist ein gewebetoleranter, nicht allergischer Silikonring aus Kunststoff mit einer becherartigen Form, der bei zervikaler Insuffizienz verwendet wird. Es ist in verschiedenen Größen erhältlich und wird nach seiner Größe klassifiziert:

Der untere größere Durchmesser (65 oder 70 mm) Die Höhe (17, 21, 25 oder 30 mm) Der obere kleine Durchmesser (32 oder 35 mm)

Das Arabin Zervix-Pessar lässt sich einfach zusammenfalten und schmerzfrei in die obere Scheide rund um den Muttermund einführen. Die Mehrzahl der Patienten erhält eine Gerätegröße von 32 mm im oberen Durchmesser, 21 mm in der Höhe und 65 mm im unteren Durchmesser. Teilnehmerinnen mit einer deutlichen Trichterbildung des Zervikalkanals erhalten jedoch ein Gerät mit einem oberen Durchmesser von 35 mm, während diejenigen mit früheren vaginalen Entbindungen ein Gerät mit einem unteren Durchmesser von 70 mm erhalten. Die Länge der vaginalen Komponente des Gebärmutterhalses bestimmt die Höhe des einzuführenden Arabin-Pessars. Vor den Anwendungen werden die Teilnehmer auf zervikale oder vaginale Infektionen untersucht und behandelt. Alle Teilnehmer werden auf bakterielle Vaginose, Candida-Infektion und Trichomonaden untersucht, und positive Tests werden gemäß dem Behandlungsstandard angemessen behandelt.

Das vorgeschlagene Arabin-Zervixpessar ist: Vaginalzäpfchen, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Zentrum für Forschung und Entwicklung. Alfred-Herrhausen-Str. 44 D 58455 Witten, Deutschland. Telefon: +49 2 302 / 189214. Das Gerät wird jedem Teilnehmer, der randomisiert der Pessargruppe zugeteilt wird, kostenlos zur Verfügung gestellt.

Vaginalpessare werden seit vielen Jahren in der Gynäkologie zur nicht-chirurgischen Behandlung von Uterus-Vaginalprolaps und Belastungsharninkontinenz eingesetzt. Je nach Indikation und anatomischem Defekt des Beckens wurden verschiedene Arten von Pessaren verwendet. Einige der Pessare, die in der Gynäkologie verwendet wurden, sind: Ring, Ring mit Stütze, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cube und aufblasbar. Vaginalzäpfchen wie Donut und Ring mit Stütze wurden in der Schwangerschaft zur Behandlung von Zervixinsuffizienz verwendet. Der Fallstrick bei der Verwendung dieser Pessare besteht jedoch darin, dass sie aufgrund der anatomischen Veränderungen der Vagina während der Schwangerschaft, die es ihnen erschweren, gut in die Vagina zu passen, leicht ausgestoßen werden. Mit der Einführung des Arabin-Cervix-Pessars, das so konzipiert ist, dass es sich um den Gebärmutterhals wickeln lässt, anstatt es nur in die Vagina zu legen, wird diese Falle beseitigt. Arabin Zervixpessare werden in Europa seit vielen Jahren zur Vorbeugung von Frühgeburten bei Frauen mit Zervixinsuffizienz verwendet. Ein Cochrane-Review von Abdel-Aleem aus dem Jahr 2013 zeigte, dass das Arabin-Zervixpessar positive Auswirkungen auf die Reduzierung von Frühgeburten bei Frauen mit kurzem Gebärmutterhals hat (Abdel-Aleem et al. 2013, Liem S. et al. 2013 und Ting YH et al. 2012). Dies ist ein nicht-invasiver und nicht vom Bediener abhängiger Silikonkunststoff, der in die Vagina eingeführt wird, um den Gebärmutterhals zu umhüllen und so eine Verkürzung und Erweiterung zu verhindern. Es kann leicht in einer Ambulanz platziert oder entfernt werden und erfordert keine Anästhesie. Für Untersuchungen muss es nicht abgenommen werden. Vorzeitige Zervixverkürzung und -dilatation ist eine der wichtigsten Ursachen für Frühgeburten. Dieses Gerät hat keine systemischen Nebenwirkungen und die einzigen Beschwerden, die von einigen Benutzern gemeldet werden, sind ein leicht erhöhter Vaginalausfluss. In einer anderen Studie zur systematischen Überprüfung der Wirksamkeit von Arabin-Zervixpessaren zeigte sich, dass die Mehrheit der Patienten; > 90 % äußerten sich sehr zufrieden mit dem Gerät und werden es anderen Patienten weiterempfehlen (Sophie M et al 2013).

Endometrin oder Crinone vaginales Progesteron (Ferring Reproductive Health):

Endometrin (Progesteron-Vaginaleinlage) ist eine Vaginaleinlage, die 100 mg mikronisiertes Progesteron enthält. Crinone ist ein Vaginalgel (8%) mit 90 mg mikronisiertem Progesteron. Progesteron ist ein natürliches Hormon, das in der Schwangerschaft häufig für verschiedene Indikationen eingesetzt wird. Eine der Indikationen ist die Verhinderung von Frühgeburten bei Frauen mit kurzer Gebärmutterhalslänge. Es wird normalerweise gut vertragen, abgesehen von einigen geringfügigen Nebenwirkungen wie allergischen Reaktionen auf einige seiner Bestandteile, Juckreiz, Kopfschmerzen oder Hitzewallungen.

7.0 Erwartete Risiken/Nutzen

Zu den erwarteten Risiken gehören:

1. Bei Randomisierung in die Pessargruppe ist eine vaginale Erosion des Pessars möglich, dies ist jedoch äußerst selten, da das Gerät weich ist und wenig Druck auf die Vaginalwand ausübt. Dies war noch nie eine beobachtete Nebenwirkung bei Patienten in der Prüfklinik, die dieses Gerät seit über einem Jahr verwenden. Darüber hinaus haben alle Teilnehmer 24 Stunden am Tag und 7 Tage die Woche Zugang zu einem der Ermittler, um Beschwerden oder Bedenken zu äußern. Für den Fall, dass sich die Teilnehmer mit dem Pessar unwohl fühlen und die Behandlung abbrechen möchten, muss der Teilnehmer zur Beurteilung und möglichen Entfernung des Pessars in die Klinik kommen.
2. Eine allergische Reaktion auf Bestandteile des vaginalen Progesterons ist ebenfalls eine äußerst seltene Nebenwirkung. Das häufigste Anzeichen einer allergischen Reaktion ist Juckreiz. In diesem Fall kommen die Teilnehmer zur sofortigen Untersuchung in die Geburtshilfe-Klinik oder in die Hochrisiko-Geburtshilfe-Klinik, wo sie untersucht und entsprechend behandelt werden. Da den meisten Frauen mit einem Zufallsbefund einer verkürzten Gebärmutterhalslänge vaginales Progesteron verschrieben wird, ist dieses Risiko nicht größer als die klinische Standardbehandlung.
3. Sowohl durch die tägliche Anwendung von vaginalem Progesteron als auch durch das Arabin-Pessar besteht die Möglichkeit eines vermehrten vaginalen Ausflusses. Es besteht zwar auch die Möglichkeit einer Infektion, diese ist jedoch äußerst selten. Die Teilnehmerinnen werden vor Beginn über die Möglichkeit eines leicht erhöhten vaginalen Ausflusses beraten, während sie sich einer oder beiden Interventionen unterziehen.
4. Es gab Berichte über die erfolglose Platzierung des Arabin-Pessars. Eine 2013 in Belgien durchgeführte Studie berichtete über eine erfolgreiche Platzierung des Arabin-Pessars von 82,2 % beim ersten Versuch und 90,4 % beim zweiten Versuch (Cannie MM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426 - 433). Die Erfahrung der Prüfärzte mit der Verwendung dieses Geräts bei UIC als Teil der klinischen Versorgung der Prüfärzte war jedoch sehr ermutigend. Die Ermittler haben noch nie einen erfolglosen Versuch erlebt, das Arabin-Pessar zu platzieren. Dies kann größtenteils auf die Einführung einer neueren Version des Geräts im Jahr 2015 zurückzuführen sein, die weicher und flexibler ist. Es gibt auch drei verschiedene Größen dieses Geräts. Wenn einer der Ermittler Schwierigkeiten hat, dieses Gerät beim ersten Versuch des Ermittlers zu platzieren, wird es zurückgezogen und der Ermittler kann das Gerät mit der nächstkleineren Größe platzieren. Wenn dies immer noch nicht erfolgreich ist, platziert der Prüfarzt das Gerät unter direkter Sicht auf den Gebärmutterhals mit einem Vaginalspekulum oder lässt einen anderen Prüfarzt versuchen, das Gerät zu platzieren.