Arabin Pessary Kombiner med vaginalt progesteron Sammenlign med vaginalt progesteron alene for å forhindre for tidlig fødsel i singleton-graviditeter

Prematur fødsel er den ledende årsaken til neonatal dødelighet og funksjonshemming hos overlevende i USA. Kort cervikal lengde målt ved transvaginal ultralyd har vært sterkt assosiert med økt risiko for prematur fødsel. Vaginalt progesteron har blitt foreslått som et behandlingsalternativ for å redusere risikoen for prematur fødsel hos asymptomatiske kvinner med singleton svangerskap uten tidligere prematur fødsel med svært kort cervikal lengde. Kort livmorhals i denne populasjonen er definert som mindre enn eller lik 20 mm, målt mellom 18 og 24 uker.

American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) og Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) har foreslått bruk av vaginalt progesteron enten mikronisert progesteronkapsel, 200 mg daglig, eller vaginal progesterongel, 90 mg daglig, hos asymptomatiske kvinner som bærer en singleton graviditet og et tilfeldig funn av kort livmorhals.

Cervikal lengde måles vanligvis ved rutinemessig anatomisk undersøkelse av fosteret mellom 18 og 24 ukers svangerskap for å forhindre prematur fødsel ved mindre enn 37 uker.

Videre har cervical pessary blitt brukt i forebygging av prematur fødsel i mange tiår i noen få studier med lovende resultater. Nylig har Arabin-pessaret blitt designet med det eneste formålet å forebygge prematur fødsel hos gravide pasienter med kort livmorhals. Den er relativt ikke-invasiv, ikke operatøravhengig og kan enkelt plasseres og fjernes i poliklinisk setting.

Hensikten med denne studien er å teste hypotesen om at å legge til bruk av Arabin-pessaret for kvinner identifisert med kort livmorhals og som gjennomgår standardbehandling med vaginalt progesteron, reduserer risikoen for prematur fødsel ytterligere.

Dette vil være en prospektiv randomisert studie med vaginalt progesteron alene sammenlignet med kombinasjonen av vaginalt progesteron og Arabin pessary for å forebygge prematur fødsel blant kvinner som tilfeldigvis har kort cervikal lengde. Pasienter diagnostisert med kort livmorhalslengde uten tidligere for tidlig fødselshistorie under rutinemessig screening i midten av trimesteret vil bli registrert i denne studien og vil bli randomisert i to grupper. En gruppe vil kun få vaginalt progesteron, som er gjeldende standard for omsorg i USA. Den andre gruppen vil få Arabin cervical pessary, som skal settes inn i klinikken ved diagnosetidspunktet, i tillegg til daglig vaginalt progesteron.

Vaginalt progesteron vil være 200 mg eller 90 mg Crinone satt inn én gang daglig ved sengetid i begge grupper, avhengig av pasientens forsikringsdekning. Deltakerne i studien vil bli fulgt opp i høyrisiko obstetrisk klinikk i henhold til standard klinikkovervåking. De vil motta standard prenatal omsorg og behandling når det er berettiget i henhold til deres klinikkforhold.

Hypotese:

Bruk av Arabin-pessar i forbindelse med standardbehandling av vaginalt progesteron er mer effektivt for å redusere premature fødsel ved mindre enn 37 uker hos kvinner identifisert med kort livmorhals i midten av trimesteret uten andre risikofaktorer.

Hovedmål:

1. For å sammenligne effektiviteten av kombinasjonen av vaginalt progesteron og Arabin pessary i forebygging av prematur fødsel før 37 uker sammenlignet med vaginalt progesteron alene.

Sekundære mål:

1. Evaluer frekvensen av prematur fødsel før 28, 32, 34 uker i begge grupper.
2. Vurder behovet for tilleggsintervensjoner som cervical cerclage, tokolyse, antibiotika og Betametason i begge grupper.
3. For å evaluere ugunstige mors- eller fosterutfall i hver studiegruppe.
4. Evaluer innleggelse av nyfødt intensivavdeling og sammensatt neonatal sykelighet i hver studiegruppe.

4.0 Kvalifisering

Deltakere vil bli rekruttert fra etterforskernes kliniske praksis dersom de får diagnosen kort cervical lengde lik eller mindre enn 20 mm ved rutinemessig ultralydscreening for cervical lengde under mid-trimester anatomi scan fra 18-24 uker ved UIC ultralyd enheter. De med cervikal lengde mindre enn eller lik 20 mm vil bli randomisert (1:1) i to armer: den vaginale progesterongruppen og den kombinerte vaginale progesteron- og Arabin cervical pessargruppen. De med cervikal lengde mellom 20 mm til 25 mm vil bli fulgt opp i løpet av 1 uke med gjentatt transvaginal sonogram, i henhold til enhetsprotokollen, men de vil bli randomisert til begge grupper bare hvis de blir diagnostisert med kortere cervikal lengde på 20 mm eller mindre før til 24 ukers svangerskap.

4.1 Inkluderingskriterier

1. Kort cervikal lengde lik eller mindre enn 20 mm
2. Enslige gravide kvinner mellom 18-24 uker uten tidligere for tidlig fødsel.
3. 18 år eller eldre ved påmelding.
4. Samtykke til å delta i studien

4.2 Eksklusjonskriterier

1. Tidligere prematur fødsel mindre enn 37 uker
2. Store føtale anomalier
3. Flergangsgraviditet
4. Pasient med cervical cerclage in situ for behandling av inkompetanse cervix.
5. Regelmessige livmorsammentrekninger eller betydelig utvidet livmorhalskanal
6. Alder under 18 år
7. Avslå å delta i studien

4.3 Ekskluderte eller sårbare populasjoner

Pasienter som ikke har kapasitet til å gi samtykke vil bli ekskludert fra studien. Kvinner under 18 år vil ikke bli registrert i denne studien.

5.0 Fagpåmelding

1. Alle gravide kvinner 18 år og eldre som får diagnosen kort livmorhals under rutinescreeningen for livmorhalslengde i midten av trimesteret, vil bli informert om behandlingsalternativene og rekruttert til studien hvis de gir sitt samtykke.
2. De vil bli rekruttert ved diagnosepunktet for kort livmorhalslengde ved UIC ultralydenhet eller høyrisiko obstetrisk klinikk i Women Health Center.
3. De vil bli fortalt at deres deltakelse i studien vil være frivillig, og de som allerede er med i studien kan melde seg ut når som helst hvis de ønsker det.
4. Både deltakerne og de som takker nei til å delta i studien vil bli behandlet likt i henhold til deres kliniske krav. Avslag på å delta i studien vil på ingen måte endre tilgangen til annen standard omsorg etter hvert som behovene oppstår.
5. Alle deltakere vil bli fulgt opp gjennom hele svangerskapet frem til fødsel. Studieopptaket vil være fra 18 - 24 uker når de får diagnosen kort cervikal lengde. Endelige data for hver deltaker vil bli samlet inn etter levering.
6. De med cervical pessary vil få enheten fjernet ved 37 fullførte uker eller hvis de er i fødsel og enhver annen tilstand som garanterer avbrudd av svangerskapet. Vaginalt progesteron vil fortsette i opptil 36 fullførte uker, i henhold til standarden for omsorg.

6.0 Studiedesign og prosedyrer

For å gjennomgå, inkluderer standard prenatal klinisk behandling ved UIC en cervikal lengde-ultralydsevaluering på tidspunktet for den rutinemessige anatomiske fosterundersøkelsen mellom 18-24 uker. Når et tilfeldig funn av forkortet livmorhalslengde gjøres, blir pasienter vanligvis foreskrevet vaginalt progesteron. De følges deretter på høyrisiko-OB-klinikken hver 2. uke frem til fødsel. Denne randomiserte prospektive studien sammenligner standard klinisk behandling (vaginalt progesteron alene) med standardbehandling pluss Arabin-pessary (vaginalt progesteron + Arabin cervical pessary) i forebygging av prematur fødsel hos gravide kvinner som tilfeldigvis har en betydelig forkortet livmorhals mellom 18 og 24 uker .

1. Dette vil være en randomisert prospektiv og åpen studie uten placebokontroll eller blinding av deltakerne og forskerteamets medlemmer. Studien skal sammenligne effektiviteten av vaginalt progesteron versus kombinasjon av vaginalt progesteron og Arabin cervical pessary i forebygging av prematur fødsel blant pasienter med tilfeldig forkortet livmorhalslengde.

2. Som en del av standard klinisk behandling har alle gravide pasienter vanligvis målinger av livmorhalslengde i midten av trimesteret under anatomiskanningen fra 18 til 24 uker med GE ultralyd Volusion 8 ved bruk av vaginalsonden.

   1. De med kort livmorhals vil bli veiledet og tilbudt muligheten til å delta i studien.
   2. Alle deltakere vil bli lært hvordan de skal bruke vaginalt progesteron en gang daglig før leggetid. I tillegg vil de i kombinasjonsgruppen få livmorhalspessaret plassert på klinikken umiddelbart eller innen en uke hvis de ber om mer tid til å gruble over diagnosen sin og vurdere muligheten for å sette inn Arabin-pessar.
   3. Alle deltakere vil bli fulgt opp i høyrisiko obstetrisk klinikk i henhold til standard svangerskapsomsorg. Frekvensen av oppfølgingsbesøk vil bli individualisert avhengig av pasientens behov og komorbiditeter. Deltakerne vil bli bedt om å ta med resten av det vaginale progesteronet til klinikken for å vurdere samsvar.
   4. Deltakerne i studien vil fortsette sin svangerskapsomsorg med UIC høyrisiko obstetrisk klinikk frem til fødselen.
   5. Studierekruttering vil skje for en periode på 2 år fra november 2016 til oktober 2018 eller inntil alle forventede antall studieemner er oppnådd.
   6. Det vil være 10 % overuttak for å imøtekomme de som faller fra studien eller taper for å følge opp etter randomisering, og de som har født på et annet sykehus.
   7. Deltakerne vil ha tilgang til en av etterforskerne eller klinikksykepleieren med høy risiko for eventuelle klager knyttet til deres tilstand.
   8. Deltakerne kan melde seg ut når som helst fra studien hvis de ikke ønsker å fortsette videre eller hvis det er noen bivirkninger.

Studier som involverer bruk av produkt

Denne studien bruker Arabin cervical pessary og vaginalt progesteron (Endometrin 200 mg eller Crinone 90 mg gel).

Arabin cervikal pessar:

Dette er en vevstolerant ikke-allergisk plastenhet med silikonring med en kopplignende form som brukes ved cervikal insuffisiens. Den kommer i forskjellige størrelser, og den er klassifisert etter størrelsen:

Den nedre større diameter (65 eller 70 mm) Høyden (17, 21, 25 eller 30 mm) Den øvre lille diameteren (32 eller 35 mm)

Arabin cervical pessary kan enkelt brettes og settes inn i øvre vaginal rundt livmorhalsen uten smerte. Flertallet av pasientene får en enhetsstørrelse på 32 mm av øvre diameter, 21 mm for høyde og 65 mm for nedre diameter. Imidlertid vil deltakere med betydelig traktering av livmorhalskanalen motta en enhet på 35 mm av øvre diameter, mens de med tidligere vaginale forløsninger vil motta en enhet med nedre diameter på 70 mm. Lengden på den vaginale komponenten av livmorhalsen vil bestemme høyden på Arabin-pessaret som skal settes inn. Før søknadene vil deltakerne bli screenet og behandlet for eventuelle livmorhals- eller vaginale infeksjoner. Alle deltakere vil bli screenet for bakteriell vaginose, candida-infeksjon og Trichomonas, og positive tester vil motta passende behandlinger, i henhold til standarden for omsorg.

Den foreslåtte Arabin cervical pessary vil være: Vaginal pessary, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Senter for forskning og utvikling. Alfred-Herrhausen Str. 44 D 58455 Witten, Tyskland. Telefon: +49 2 302 / 189214. Enheten vil bli gitt til hver deltaker som er randomisert til pessargruppen gratis.

Vaginale pessarer har blitt brukt i mange år innen gynekologi for ikke-kirurgisk behandling av utero-vaginal prolaps og stressurininkontinens. Ulike typer pessar basert på indikasjonen og den anatomiske bekkendefekten er brukt. Noen av pessarene som har blitt brukt i gynekologi inkluderer: ring, ring med støtte, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cube og oppblåsbar. Vaginale pessarer som smultring og ring med støtte har blitt brukt under graviditet for å behandle cervikal insuffisiens. Men fallgruven ved bruken av disse pessarene er at de lett blir utstøtt på grunn av de anatomiske forandringene i skjeden i svangerskapet som gjør det vanskelig for dem å passe godt inn i skjeden. Med introduksjonen av Arabin cervical pessary som er designet for å la den vikle seg rundt livmorhalsen i stedet for bare å plassere den i skjeden, opphever denne fallgruven. Arabin cervical pessary har blitt brukt i mange år i Europa for å forebygge prematur fødsel hos kvinner med cervical inkompetanse. En Cochrane-gjennomgang av Abdel-Aleem i 2013 viste at Arabin cervical pessary har gunstige effekter for å redusere prematur fødsel hos kvinner med kort livmorhals, (Abdel-Aleem et al 2013, Liem S et al 2013 og Ting YH et al 2012). Dette er en ikke-invasiv, og ikke operatøravhengig silikonplast som settes inn i skjeden for å vikle seg rundt livmorhalsen og dermed forhindre at den forkortes og utvides. Den kan enkelt plasseres eller fjernes på en poliklinikk og krever ikke narkose. Den trenger ikke fjernes for undersøkelser. Prematur forkortelse og dilatasjon av livmorhalsen er en av de viktigste årsakene til for tidlig fødsel. Denne enheten har ikke systemiske bivirkninger, og de eneste klagene rapportert av noen av brukerne er noe økt vaginal utflod. I en annen studie av systematisk gjennomgang av effekten av Arabin cervical pessary, viste det at flertallet av pasientene; > 90 % uttrykte stor tilfredshet med enheten og de vil anbefale den til andre pasienter (Sophie M et al 2013).

Endometrin eller Crinone vaginalt progesteron (Ferring Reproductive Health):

Endometrin (progesteron vaginalt innlegg) er et vaginalt innlegg som inneholder 100 mg mikronisert progesteron. Crinone er en vaginal gel (8%) med 90 mg mikronisert progesteron. Progesteron er et naturlig hormon som ofte brukes i svangerskapet for ulike indikasjoner. En av indikasjonene er for forebygging av premature fødsel hos kvinner med kort cervikal lengde. Det tolereres vanligvis godt med unntak av noen mindre bivirkninger som allergiske reaksjoner på noen av komponentene, kløe, hodepine eller rødme.

7.0 Forventede risikoer/fordeler

De forventede risikoene inkluderer:

1. Ved randomisering til pessargruppen er vaginal erosjon av pessaret mulig, men dette er ekstremt sjeldent siden enheten er myk og med lite trykk på skjedeveggen. Dette har aldri vært en observert bivirkning hos noen pasienter i etterforskerklinikken som har brukt denne enheten i over et år. Dessuten vil alle deltakere ha tilgang til en av etterforskerne 24 timer i døgnet og 7 dager i uken for å uttrykke eventuelle klager eller bekymringer. I tilfelle deltakerne føler ubehag med pessaren og de ønsker å slutte, vil deltakeren bli bedt om å komme til klinikken for evaluering og eventuell fjerning av pessaren.
2. Allergisk reaksjon på komponenter av vaginalt progesteron er også en ekstremt sjelden bivirkning. Det vanligste tegnet på allergisk reaksjon er kløe. Hvis dette skjer, vil deltakerne komme til OB ER for umiddelbar evaluering eller komme til OB-klinikken med høy risiko hvor de vil bli evaluert og behandlet deretter. Siden vaginalt progesteron er foreskrevet til de fleste kvinner med et tilfeldig funn av forkortet livmorhalslengde, er denne risikoen ikke større enn vanlig klinisk behandling.
3. Det er mulighet for økt vaginal utflod fra både daglig bruk av vaginalt progesteron og også fra Arabin-pessaret. Selv om det også er mulighet for infeksjon, er dette ekstremt sjeldent. Deltakerne vil før oppstart bli informert om muligheten for lett økt vaginal utflod mens de er på en eller begge intervensjoner.
4. Det har vært rapporter om mislykket plassering av Arabin-pessar. En studie utført i Belgia i 2013 rapporterte vellykket plassering av Arabin-pessar på 82,2 % ved første forsøk og 90,4 % ved andre forsøk (Cannie MM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426 - 433). Imidlertid har etterforskernes erfaring med bruk av denne enheten ved UIC som en del av etterforskernes kliniske behandling vært veldig oppmuntrende. Etterforskerne har aldri støtt på noe mislykket forsøk på å plassere det arabiske pessaret. Dette kan i stor grad skyldes introduksjonen av en nyere versjon av enheten i 2015 som er mykere og mer fleksibel. Det er også tre forskjellige størrelser på denne enheten. Hvis noen av etterforskerne støter på problemer med å plassere denne enheten i etterforskerens første forsøk, vil den bli trukket tilbake og etterforskeren kan plassere den neste mindre størrelsen på enheten. Hvis dette fortsatt ikke lykkes, vil etterforskeren plassere enheten under direkte visualisering av livmorhalsen ved hjelp av et vaginalt spekulum eller la en annen etterforsker forsøke å plassere enheten.