Arabin Pessary Kombiner med vaginalt progesteron Sammenlign med vaginalt progesteron alene for at forhindre for tidlig fødsel i singleton-graviditeter

For tidlig fødsel er den førende årsag til neonatal dødelighed og handicap hos overlevende i USA. Kort cervikal længde målt ved transvaginal ultralyd har været stærkt forbundet med en øget risiko for for tidlig fødsel. Vaginalt progesteron er blevet foreslået som en behandlingsmulighed for at reducere risikoen for for tidlig fødsel hos asymptomatiske kvinder med singleton graviditet uden forudgående præmatur fødsel med en meget kort cervikal længde. Kort livmoderhals i denne population er defineret som mindre end eller lig med 20 mm, målt mellem 18 og 24 uger.

American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) og Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) har foreslået brugen af ​​vaginalt progesteron enten mikroniseret progesteronkapsel, 200 mg dagligt, eller vaginal progesterongel, 90 mg dagligt, hos asymptomatiske kvinder, der bærer en singleton graviditet og et tilfældigt fund af kort livmoderhals.

Længden af ​​livmoderhalsen måles sædvanligvis på tidspunktet for rutinemæssig anatomisk undersøgelse af fosteret mellem 18 og 24 ugers svangerskabsforebyggelse for at forhindre for tidlig fødsel ved mindre end 37 uger.

Ydermere er cervikal pessar blevet brugt til forebyggelse af for tidlig fødsel i mange årtier i nogle få undersøgelser med lovende resultater. For nylig er Arabin-pessaret designet med det ene formål at forebygge for tidlig fødsel hos gravide patienter med kort livmoderhals. Det er relativt ikke-invasivt, ikke operatørafhængigt og kan nemt placeres og fjernes i ambulatoriet.

Formålet med denne undersøgelse er at teste hypotesen om, at tilføjelse af brugen af ​​Arabin-pessaret til kvinder, der er identificeret med kort livmoderhals, og som gennemgår standardbehandling med vaginalt progesteron, yderligere mindsker risikoen for for tidlig fødsel.

Dette vil være et prospektivt randomiseret forsøg med vaginalt progesteron alene sammenlignet med kombinationen af ​​vaginalt progesteron og Arabin pessary til forebyggelse af præmatur fødsel blandt kvinder, som i øvrigt viser sig at have kort cervikal længde. Patienter diagnosticeret med kort cervikal længde uden tidligere præmature fødsler under rutinemæssig screening i midten af ​​trimesteret vil blive indskrevet i denne undersøgelse og vil blive randomiseret i to grupper. En gruppe vil kun få vaginalt progesteron, hvilket er den nuværende standard for pleje i USA. Den anden gruppe vil modtage Arabin cervikal pessar, der skal indsættes i klinikken på diagnosetidspunktet, foruden dagligt vaginalt progesteron.

Vaginalt progesteron vil være 200 mg eller 90 mg Crinone indsat én gang dagligt ved sengetid i begge grupper, afhængigt af patienternes forsikringsdækning. Deltagerne i undersøgelsen vil blive fulgt op i højrisiko obstetrisk klinik i henhold til standard klinikovervågning. De vil modtage standard prænatal pleje og behandling, når det er berettiget i henhold til deres klinikforhold.

Hypotese:

Brugen af ​​Arabin-pessar i forbindelse med standardbehandlingen af ​​vaginalt progesteron er mere effektiv til at reducere for tidlige fødsler efter mindre end 37 uger hos kvinder identificeret med kort livmoderhals i midten af ​​trimester uden andre risikofaktorer.

Primært mål:

1. At sammenligne effektiviteten af ​​kombinationen af ​​vaginalt progesteron og Arabin pessary til forebyggelse af præmatur fødsel før 37 uger sammenlignet med vaginalt progesteron alene.

Sekundære mål:

1. Evaluer hastigheden af ​​præmatur fødsel før 28, 32, 34 uger i begge grupper.
2. Evaluer behovet for supplerende interventioner såsom cervikal cerclage, tokolyse, antibiotika og Betamethason i begge grupper.
3. At evaluere ugunstige moder- eller føtale resultater i hver undersøgelsesgruppe.
4. Evaluer neonatal intensivafdelings indlæggelse og sammensat neonatal morbiditet i hver undersøgelsesgruppe.

4.0 Berettigelse

Deltagerne vil blive rekrutteret fra efterforskernes kliniske praksis, hvis de er diagnosticeret med kort cervikal længde svarende til eller mindre end 20 mm ved rutinemæssig ultralydsscreening for cervikal længde under mid-trimester anatomi scanning fra 18-24 uger på UIC ultralydsenhederne. Dem med cervikal længde på mindre end eller lig med 20 mm vil blive randomiseret (1:1) i to arme: den vaginale progesteron-gruppe og den kombinerede vaginale progesteron og Arabin cervikal pessar-gruppe. Dem med livmoderhalslængder mellem 20 mm og 25 mm vil blive fulgt op om 1 uge med gentagen transvaginal sonogram i henhold til enhedsprotokollen, men de vil kun blive randomiseret til begge grupper, hvis de er diagnosticeret med kortere livmoderhalslængder på 20 mm eller mindre før til 24 ugers graviditet.

4.1 Inklusionskriterier

1. Kort cervikal længde lig med eller mindre end 20 mm
2. Singleton gravide kvinder mellem 18-24 uger uden tidligere for tidlige fødsler.
3. 18 år eller ældre på indmeldelsestidspunktet.
4. Samtykke til at deltage i undersøgelsen

4.2 Eksklusionskriterier

1. Tidligere præmatur fødsel mindre end 37 uger
2. Store føtale anomalier
3. Flerfoldsgraviditet
4. Patient i øjeblikket med cervikal cerclage in-situ til behandling af inkompetence cervix.
5. Regelmæssige livmodersammentrækninger eller betydeligt udvidet livmoderhalskanal
6. Alder under 18 år
7. Afslå at deltage i undersøgelsen

4.3 Udelukkede eller sårbare befolkningsgrupper

Patienter, der ikke har kapacitet til at give samtykke, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Kvinder under 18 år vil ikke blive optaget i denne undersøgelse.

5.0 Emnetilmelding

1. Alle gravide kvinder på 18 år og derover, som er diagnosticeret med kort livmoderhals i løbet af midten af ​​trimester rutinemæssig screening for livmoderhalslængde, vil blive rådgivet om behandlingsmulighederne og rekrutteret til undersøgelsen, hvis de giver deres samtykke.
2. De vil blive rekrutteret på tidspunktet for diagnose af kort cervikal længde på UIC ultralydsenhed eller højrisiko obstetrisk klinik i Women Health Center.
3. De vil få at vide, at deres deltagelse i undersøgelsen vil være frivillig, og de, der allerede er i undersøgelsen, kan melde sig ud på et hvilket som helst tidspunkt, hvis de ønsker det.
4. Både deltagerne og de, der afslår at deltage i undersøgelsen, vil blive behandlet ens i henhold til deres kliniske krav. Afvisning af at deltage i undersøgelsen vil på ingen måde ændre adgangen til anden standardbehandling, efterhånden som behovene opstår.
5. Alle deltagere vil blive fulgt op gennem hele deres graviditet indtil fødslen. Studietilmeldingen vil være fra 18 - 24 uger, når de er diagnosticeret med kort cervikal længde. Endelige data for hver deltager vil blive indsamlet efter levering.
6. Dem med cervikal pessar vil få enheden fjernet ved 37 afsluttede uger, eller hvis de er i fødsel og enhver anden tilstand, der berettiger afbrydelse af graviditeten. Vaginalt progesteron vil fortsætte i op til 36 afsluttede uger, i henhold til standard pleje.

6.0 Undersøgelsesdesign og -procedurer

For at gennemgå, inkluderer standard prænatal klinisk pleje ved UIC en cervikal ultralydsevaluering på tidspunktet for den rutinemæssige anatomiske føtale undersøgelse mellem 18-24 uger. Når et tilfældigt fund af forkortet cervikal længde er gjort, ordineres patienter typisk vaginalt progesteron. De følges derefter på højrisiko-OB-klinikken hver 2. uge indtil fødslen. Denne randomiserede prospektive undersøgelse sammenligner standard klinisk pleje (vaginal progesteron alene) med standardbehandling plus Arabin pessary (vaginal progesteron + Arabin cervikal pessary) til forebyggelse af præmatur fødsel hos gravide kvinder, der tilfældigt har fundet en signifikant forkortet cervix mellem 18 og 24 uger .

1. Dette vil være et randomiseret prospektivt og åbent studie uden placebokontrol eller blinding af deltagerne og forskerteamets medlemmer. Undersøgelsen skal sammenligne effektiviteten af ​​vaginalt progesteron versus kombinationen af ​​vaginalt progesteron og Arabin cervikal pessary til forebyggelse af for tidlig fødsel blandt patienter med tilfældig forkortet cervikal længde.

2. Som en del af standard klinisk pleje har alle gravide patienter sædvanligvis målinger af cervikal længde i midten af ​​trimesteret under anatomiscanningen fra 18 til 24 uger med GE ultralyd Volusion 8 ved hjælp af vaginalsonden.

   1. Dem med kort livmoderhals vil blive rådgivet og tilbudt mulighed for at deltage i undersøgelsen.
   2. Alle deltagere vil blive undervist i, hvordan man bruger vaginalt progesteron én gang dagligt før sengetid. Derudover vil de i kombinationsgruppen få det cervikale pessar placeret i klinikken med det samme eller inden for en uge, hvis de anmoder om mere tid til at gruble over deres diagnose og overveje muligheden for at indsætte Arabin pessar.
   3. Alle deltagere vil blive fulgt op i den højrisiko-obstetriske klinik i henhold til standard prænatal pleje. Hyppigheden af ​​opfølgningsbesøg vil blive individualiseret afhængigt af patientens behov og følgesygdomme. Deltagerne vil blive bedt om at medbringe resten af ​​det vaginale progesteron til klinikken for at vurdere overholdelse.
   4. Deltagerne i undersøgelsen vil fortsætte deres prænatale pleje hos UIC højrisiko obstetrisk klinik indtil fødslen.
   5. Studierekruttering vil ske for en periode på 2 år fra november 2016 til oktober 2018, eller indtil alle de forventede antal studiepersoner er nået.
   6. Der vil være 10 % over-sampling for at tage højde for dem, der vil droppe ud af undersøgelsen eller tabe for at følge op efter randomisering, og dem, der har født på et andet hospital.
   7. Deltagerne vil have adgang til en af ​​efterforskerne eller højrisikokliniksygeplejersken for eventuelle klager relateret til deres tilstand.
   8. Deltagerne kan på et hvilket som helst tidspunkt fravælge undersøgelsen, hvis de ikke ønsker at fortsætte yderligere, eller hvis der er bivirkninger.

Undersøgelser, der involverer brug af produkt

Denne undersøgelse bruger Arabin cervikal pessar og vaginalt progesteron (Endometrin 200 mg eller Crinone 90 mg gel).

Arabin cervikal pessar:

Dette er en vævstolerant ikke-allergisk plastikanordning med silikonering med en koplignende form, der bruges til cervikal insufficiens. Den kommer i forskellige størrelser, og den er klassificeret efter størrelsen:

Den nederste større diameter (65 eller 70 mm) Højden (17, 21, 25 eller 30 mm) Den øverste lille diameter (32 eller 35 mm)

Arabin cervikal pessar kan nemt foldes og indsættes i den øvre vaginal omkring livmoderhalsen uden smerter. Størstedelen af ​​patienterne får en enhedsstørrelse på 32 mm af den øvre diameter, 21 mm for højden og 65 mm for den nedre diameter. Dog vil deltagere med betydelig tragt af livmoderhalskanalen modtage en enhed på 35 mm af den øvre diameter, mens dem med tidligere vaginale fødsler vil modtage en enhed med en nedre diameter på 70 mm. Længden af ​​den vaginale del af livmoderhalsen bestemmer højden af ​​det arabiske pessar, der skal indsættes. Før ansøgningerne vil deltagerne blive screenet og behandlet for eventuelle infektioner i livmoderhalsen eller skeden. Alle deltagere vil blive screenet for bakteriel vaginose, candida-infektion og Trichomonas, og positive tests vil modtage passende behandlinger i henhold til plejestandarden.

Det foreslåede Arabin cervikale pessar vil være: Vaginalt pessar, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Center for Forskning og Udvikling. Alfred-Herrhausen Str. 44 D 58455 Witten, Tyskland. Telefon: +49 2 302 / 189214. Enheden vil blive givet til alle deltagere, der er randomiseret til pessargruppen, gratis.

Vaginale pessarer er blevet brugt i mange år i gynækologien til ikke-kirurgisk behandling af utero-vaginal prolaps og stress-urininkontinens. Der er brugt forskellige typer pessar baseret på indikationen og den anatomiske bækkendefekt. Nogle af de pessarer, der er blevet brugt i gynækologi, omfatter: ring, ring med støtte, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cube og oppustelig. Vaginale pessarer som Donut og ring med støtte er blevet brugt under graviditet til behandling af cervikal insufficiens. Dog er faldgruben ved brugen af ​​disse pessarer, at de let udstødes på grund af de anatomiske ændringer i skeden under graviditeten, der gør det svært for dem at passe godt ind i skeden. Med introduktionen af ​​Arabin cervikal pessar, som er designet til at tillade det at vikle sig rundt om livmoderhalsen i stedet for blot at placere det i skeden, ophæver denne faldgrube. Arabin cervikal pessary er blevet brugt i mange år i Europa til forebyggelse af præmatur fødsel hos kvinder med cervikal inkompetence. En Cochrane-gennemgang af Abdel-Aleem i 2013 viste, at Arabin cervikal pessary har gavnlige virkninger til at reducere præterm fødsel hos kvinder med kort livmoderhals (Abdel-Aleem et al 2013, Liem S et al 2013 og Ting YH et al 2012). Dette er en ikke-invasiv, og ikke operatørafhængig silikoneplast, der indsættes i skeden for at vikle livmoderhalsen og derved forhindre den i at forkorte og udvide sig. Den kan nemt placeres eller fjernes i et ambulatorium, og den kræver ikke bedøvelse. Det skal ikke fjernes til undersøgelser. For tidlig cervikal afkortning og dilatation er en af ​​de vigtigste årsager til for tidlig fødsel. Denne enhed har ikke systemiske bivirkninger, og de eneste klager rapporteret af nogle af brugerne er let øget vaginalt udflåd. I en anden undersøgelse af systematisk gennemgang af effektiviteten af ​​Arabin cervikal pessary viste det, at flertallet af patienterne; > 90 % udtrykte stor tilfredshed med apparatet, og de vil anbefale det til andre patienter (Sophie M et al 2013).

Endometrin eller Crinone vaginalt progesteron (Ferring Reproductive Health):

Endometrin (progesteron vaginal indsats) er en vaginal indsats, der indeholder 100 mg mikroniseret progesteron. Crinone er en vaginal gel (8%) med 90 mg mikroniseret progesteron. Progesteron er et naturligt hormon, der ofte bruges i graviditeten til forskellige indikationer. En af indikationerne er til forebyggelse af præmature fødsler hos kvinder med kort cervikal længde. Det tolereres normalt godt bortset fra nogle mindre bivirkninger såsom allergiske reaktioner på nogle af dets komponenter, kløe, hovedpine eller rødmen.

7.0 Forventede risici/fordele

De forventede risici omfatter:

1. Hvis det randomiseres til pessargruppen, er vaginal erosion af pessaret mulig, men dette er yderst sjældent, da apparatet er blødt og med lidt tryk på skedevæggen. Dette har aldrig været en observeret bivirkning hos nogen patienter i efterforskerklinikken, der har brugt denne enhed i over et år. Desuden vil alle deltagere have adgang til en af ​​efterforskerne 24 timer i døgnet og 7 dage om ugen for at udtrykke eventuelle klager eller bekymringer. I tilfælde af, at deltagerne føler ubehag ved pessaret, og de ønsker at afbryde, vil deltageren blive bedt om at komme til klinikken for vurdering og eventuel fjernelse af pessaret.
2. Allergisk reaktion på komponenter af vaginalt progesteron er også en yderst sjælden bivirkning. Det mest almindelige tegn på allergisk reaktion er kløe. Hvis dette sker, vil deltagerne komme til OB ER for øjeblikkelig evaluering eller komme til OB-klinikken med høj risiko, hvor de vil blive evalueret og behandlet i overensstemmelse hermed. Da vaginalt progesteron ordineres til de fleste kvinder med et tilfældigt fund af forkortet cervikal længde, er denne risiko ikke større end standard klinisk behandling.
3. Der er mulighed for øget vaginalt udflåd fra både daglig brug af vaginalt progesteron og også fra Arabin-pessaret. Selvom der også er mulighed for infektion, er dette yderst sjældent. Deltagerne vil inden påbegyndelse blive rådgivet om muligheden for let øget vaginalt udflåd, mens de er på den ene eller begge interventioner.
4. Der er rapporteret om mislykket anbringelse af Arabin-pessar. En undersøgelse udført i Belgien i 2013 rapporterede en vellykket placering af Arabin-pessar på 82,2 % ved første forsøg og 90,4 % ved andet forsøg (Cannie MM et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426 - 433). Men efterforskernes erfaringer med brugen af ​​denne enhed på UIC som en del af efterforskernes kliniske behandling har været meget opmuntrende. Efterforskerne er aldrig stødt på noget mislykket forsøg på at placere det arabiske pessar. Dette kan i høj grad skyldes introduktionen af ​​en nyere version af enheden i 2015, som er blødere og mere fleksibel. Der er også tre forskellige størrelser af denne enhed. Hvis nogen af ​​efterforskerne støder på problemer med at placere denne enhed i efterforskerens første forsøg, vil den blive trukket tilbage, og efterforskeren kan placere den næste mindre størrelse af enheden. Hvis dette stadig ikke lykkes, vil investigator placere enheden under direkte visualisering af livmoderhalsen ved hjælp af et vaginalt spekulum eller lade en anden investigator forsøge at placere enheden.