Il pessario Arabin si combina con il progesterone vaginale Confronta con il solo progesterone vaginale per prevenire il parto pretermine nelle gravidanze singole

La nascita pretermine è la principale causa di mortalità neonatale e disabilità nei sopravvissuti negli Stati Uniti. La breve lunghezza cervicale misurata mediante ecografia transvaginale è stata fortemente associata ad un aumentato rischio di parto pretermine. Il progesterone vaginale è stato proposto come opzione di gestione per ridurre il rischio di parto pretermine nelle donne asintomatiche con gestazioni singole senza parto pretermine precedente con una lunghezza cervicale molto breve. La cervice corta in questa popolazione è definita come inferiore o uguale a 20 mm, se misurata tra le 18 e le 24 settimane.

L'American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) e la Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) hanno proposto l'uso del progesterone vaginale in capsule di progesterone micronizzato, 200 mg al giorno, o gel di progesterone vaginale, 90 mg al giorno, in donne asintomatiche portatrici di un singleton gravidanza e un ritrovamento accidentale di cervice corta.

La lunghezza cervicale viene solitamente misurata al momento dell'indagine anatomica fetale di routine tra le 18 e le 24 settimane di gestazione per la prevenzione della nascita pretermine a meno di 37 settimane.

Inoltre, il pessario cervicale è stato utilizzato per molti decenni nella prevenzione della nascita pretermine in alcuni studi con risultati promettenti. Più recentemente, il pessario Arabin è stato progettato con il solo scopo di prevenire il parto pretermine in pazienti gravide con cervice corta. È relativamente non invasivo, non dipendente dall'operatore e può essere facilmente posizionato e rimosso in regime ambulatoriale.

Lo scopo di questo studio è testare l'ipotesi che l'aggiunta dell'uso del pessario Arabin per le donne identificate con cervice corta e sottoposte al trattamento standard di cura con progesterone vaginale, riduca ulteriormente il rischio di parto pretermine.

Questo sarà uno studio prospettico randomizzato che utilizza il progesterone vaginale da solo rispetto alla combinazione di progesterone vaginale e pessario Arabin nella prevenzione del parto pretermine tra le donne che incidentalmente hanno una lunghezza cervicale corta. I pazienti con diagnosi di lunghezza cervicale corta senza precedenti di parto pretermine durante lo screening di routine di metà trimestre saranno arruolati in questo studio e saranno randomizzati in due gruppi. A un gruppo verrà somministrato solo progesterone vaginale, che è l'attuale standard di cura negli Stati Uniti. Il secondo gruppo riceverà il pessario cervicale Arabin, da inserire in clinica al momento della diagnosi, oltre al progesterone vaginale giornaliero.

Il progesterone vaginale sarà 200 mg o 90 mg di Crinone inseriti una volta al giorno prima di coricarsi in entrambi i gruppi, a seconda della copertura assicurativa dei pazienti. I partecipanti allo studio saranno seguiti nella clinica ostetrica ad alto rischio secondo la sorveglianza clinica standard. Riceveranno le cure e le cure prenatali standard quando giustificate dalle loro condizioni cliniche.

Ipotesi:

L'uso del pessario Arabin in combinazione con il trattamento standard del progesterone vaginale è più efficace nel ridurre i parti pretermine a meno di 37 settimane nelle donne identificate con cervice corta a metà trimestre senza altri fattori di rischio.

Obiettivo primario:

1. Confrontare l'efficacia della combinazione di progesterone vaginale e pessario Arabin nella prevenzione del parto pretermine prima delle 37 settimane rispetto al solo progesterone vaginale.

Obiettivi secondari:

1. Valutare il tasso di parto pretermine prima di 28, 32, 34 settimane in entrambi i gruppi.
2. Valutare la necessità di interventi aggiuntivi come cerchiaggio cervicale, tocolisi, antibiotici e betametasone in entrambi i gruppi.
3. Valutare gli esiti avversi materni o fetali in ciascun gruppo di studio.
4. Valutare l'ammissione all'unità di terapia intensiva neonatale e la morbilità neonatale composita in ciascun gruppo di studio.

4.0 Ammissibilità

I partecipanti verranno reclutati dalla pratica clinica degli investigatori se viene diagnosticata una lunghezza cervicale corta uguale o inferiore a 20 mm allo screening ecografico di routine per la lunghezza cervicale durante la scansione anatomica di metà trimestre da 18-24 settimane presso le unità ecografiche UIC. Quelli con lunghezza cervicale inferiore o uguale a 20 mm saranno randomizzati (1:1) in due bracci: il solo gruppo progesterone vaginale e il gruppo combinato progesterone vaginale e pessario cervicale Arabin. Quelli con lunghezze cervicali comprese tra 20 mm e 25 mm saranno seguiti in 1 settimana con ecografia transvaginale ripetuta, secondo il protocollo dell'unità, ma saranno randomizzati in entrambi i gruppi solo se sono stati diagnosticati con lunghezze cervicali inferiori di 20 mm o meno prima a 24 settimane di gestazione.

4.1 Criteri di inclusione

1. Lunghezza cervicale corta uguale o inferiore a 20 mm
2. Donne in gravidanza singola tra le 18 e le 24 settimane senza precedenti di parto pretermine.
3. 18 anni o più al momento dell'iscrizione.
4. Consenso a partecipare allo studio

4.2 Criteri di esclusione

1. Pregresso parto pretermine inferiore a 37 settimane
2. Principali anomalie fetali
3. Gravidanza multipla
4. Paziente attualmente con cerchiaggio cervicale in situ per il trattamento dell'incompetenza della cervice.
5. Contrazioni uterine regolari o canale cervicale notevolmente dilatato
6. Età inferiore a 18 anni
7. Rifiuto di partecipare allo studio

4.3 Popolazioni escluse o vulnerabili

I pazienti che non hanno la capacità di dare il consenso saranno esclusi dallo studio. Le donne di età inferiore ai 18 anni non saranno arruolate in questo studio.

5.0 Iscrizione soggetto

1. Tutte le donne in gravidanza di età pari o superiore a 18 anni a cui viene diagnosticata una cervice corta durante lo screening di routine di metà trimestre per la lunghezza cervicale saranno consigliate sulle opzioni di trattamento e reclutate per lo studio se danno il loro consenso.
2. Saranno reclutati al momento della diagnosi di breve lunghezza cervicale presso l'unità ecografica UIC o la clinica ostetrica ad alto rischio nel Women Health Center.
3. Verrà detto loro che la loro partecipazione allo studio sarà volontaria e coloro che sono già nello studio possono rinunciare in qualsiasi momento se lo desiderano.
4. Sia i partecipanti che coloro che rifiutano di partecipare allo studio saranno trattati allo stesso modo in base alle loro esigenze cliniche. Il rifiuto di partecipare allo studio non altererà in alcun modo l'accesso ad altri standard di cura al sorgere delle necessità.
5. Tutti i partecipanti saranno seguiti per tutta la gravidanza fino al parto. L'arruolamento nello studio sarà da 18 a 24 settimane quando verrà diagnosticata una lunghezza cervicale corta. I dati definitivi per ogni partecipante saranno raccolti dopo la consegna.
6. Quelli con pessario cervicale avranno il dispositivo rimosso a 37 settimane complete o se sono in travaglio e qualsiasi altra condizione che giustifichi l'interruzione della gravidanza. Il progesterone vaginale continuerà fino a 36 settimane complete, come da standard di cura.

6.0 Progettazione e procedure dello studio

Per rivedere, l'assistenza clinica prenatale standard presso l'UIC include una valutazione ecografica della lunghezza cervicale al momento dell'indagine anatomica fetale di routine tra le 18 e le 24 settimane. Quando viene fatto un riscontro accidentale di accorciamento della lunghezza cervicale, alle pazienti viene tipicamente prescritto il progesterone vaginale. Vengono quindi seguiti presso la clinica OB ad alto rischio ogni 2 settimane fino al parto. Questo studio prospettico randomizzato confronta le cure cliniche standard (progesterone vaginale da solo) con le cure standard più il pessario Arabin (progesterone vaginale + pessario cervicale Arabin) nella prevenzione del parto pretermine in donne in gravidanza che hanno accidentalmente scoperto di avere una cervice significativamente accorciata tra le 18 e le 24 settimane .

1. Questo sarà uno studio prospettico randomizzato e in aperto senza controllo placebo o accecamento dei partecipanti e dei membri del team di ricerca. Lo studio è quello di confrontare l'efficacia del progesterone vaginale rispetto alla combinazione di progesterone vaginale e pessario cervicale Arabin nella prevenzione del parto pretermine tra i pazienti con accorciamento accidentale della lunghezza cervicale.

2. Come parte dell'assistenza clinica standard, tutte le pazienti in gravidanza di solito hanno misurazioni della lunghezza cervicale a metà trimestre durante la scansione anatomica da 18 a 24 settimane con l'ecografia GE Volusion 8 utilizzando la sonda vaginale.

   1. Quelli con cervice corta saranno consigliati e offerto l'opportunità di partecipare allo studio.
   2. A tutti i partecipanti verrà insegnato come utilizzare il progesterone vaginale una volta al giorno prima di coricarsi. Inoltre, quelli nel gruppo di combinazione avranno subito il pessario cervicale inserito nella clinica o entro una settimana se richiedono più tempo per rimuginare sulla loro diagnosi e valutare l'opzione di inserire il pessario Arabin.
   3. Tutti i partecipanti saranno seguiti nella clinica ostetrica ad alto rischio secondo le cure prenatali standard. La frequenza delle visite di follow-up sarà individualizzata in base alle necessità e alle comorbidità del paziente. Ai partecipanti verrà richiesto di portare il resto del progesterone vaginale alla clinica per valutare la conformità.
   4. I partecipanti allo studio continueranno la loro cura prenatale con la clinica ostetrica ad alto rischio UIC fino al parto.
   5. Il reclutamento dello studio avverrà per un periodo di 2 anni a partire da novembre 2016 a ottobre 2018 o fino al raggiungimento di tutti i numeri previsti di soggetti di studio.
   6. Ci sarà un sovracampionamento del 10% per soddisfare coloro che abbandoneranno lo studio o perderanno il follow-up dopo la randomizzazione e coloro che hanno partorito in un altro ospedale.
   7. I partecipanti avranno accesso a uno degli investigatori o all'infermiere della clinica ad alto rischio per eventuali reclami relativi alle loro condizioni.
   8. I partecipanti possono rinunciare in qualsiasi momento allo studio se non desiderano continuare ulteriormente o se si verificano effetti avversi.

Studi sull'uso del prodotto

Questo studio utilizza il pessario cervicale Arabin e il progesterone vaginale (Endometrin 200 mg o Crinone 90 mg gel).

Pessario cervicale Arabin:

Si tratta di un dispositivo in plastica ad anello in silicone anallergico tollerante ai tessuti con una forma simile a una coppa utilizzato per l'insufficienza cervicale. È disponibile in varie dimensioni ed è classificato in base alla sua dimensione:

Il diametro maggiore inferiore (65 o 70 mm) L'altezza (17, 21, 25 o 30 mm) Il diametro minore superiore (32 o 35 mm)

Il pessario cervicale Arabin può essere facilmente piegato e inserito nella parte superiore della vagina intorno alla cervice senza dolore. La maggior parte dei pazienti riceve un dispositivo di 32 mm di diametro superiore, 21 mm di altezza e 65 mm di diametro inferiore. Tuttavia, i partecipanti con un significativo imbuto del canale cervicale riceveranno un dispositivo di 35 mm di diametro superiore mentre quelli con precedenti parti vaginali riceveranno un dispositivo con diametro inferiore di 70 mm. La lunghezza della componente vaginale della cervice determinerà l'altezza del pessario Arabin da inserire. Prima delle applicazioni, i partecipanti verranno sottoposti a screening e trattati per eventuali infezioni cervicali o vaginali. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening per vaginosi batterica, infezione da candida e Trichomonas e i test positivi riceveranno trattamenti appropriati, secondo lo standard di cura.

Il pessario cervicale Arabin proposto sarà: Pessario vaginale, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Centro per la ricerca e lo sviluppo. Alfred Herrhausen Str. 44 D 58455 Witten, Germania. Telefono: +49 2 302 / 189214. Il dispositivo verrà consegnato gratuitamente a ogni partecipante randomizzato al gruppo pessario.

I pessari vaginali sono utilizzati da molti anni in ginecologia per il trattamento non chirurgico del prolasso utero-vaginale e dell'incontinenza urinaria da sforzo. Sono stati utilizzati diversi tipi di pessario in base all'indicazione e al difetto anatomico pelvico. Alcuni dei pessari che sono stati utilizzati in ginecologia includono: anello, anello con supporto, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cube e gonfiabile. I pessari vaginali come il Donut e l'anello con supporto sono stati utilizzati in gravidanza per la gestione dell'insufficienza cervicale. Tuttavia, l'insidia nell'uso di questi pessari è che vengono espulsi facilmente a causa dei cambiamenti anatomici della vagina in gravidanza che rendono difficile per loro adattarsi bene alla vagina. Con l'introduzione del pessario cervicale Arabin, progettato per consentirgli di avvolgersi attorno alla cervice invece di posizionarlo semplicemente nella vagina, si annulla questa trappola. Il pessario cervicale Arabin è stato utilizzato per molti anni in Europa per la prevenzione del parto pretermine nelle donne con incompetenza cervicale. Una revisione Cochrane di Abdel-Aleem nel 2013 ha mostrato che il pessario cervicale Arabin ha effetti benefici nel ridurre la nascita pretermine nelle donne con cervice corta (Abdel-Aleem et al 2013, Liem S et al 2013 e Ting YH et al 2012). Si tratta di una plastica siliconica non invasiva e non dipendente dall'operatore che viene inserita nella vagina per avvolgere la cervice impedendole così di accorciarsi e dilatarsi. Può essere facilmente posizionato o rimosso in un ambulatorio e non richiede anestesia. Non è necessario rimuoverlo per gli esami. L'accorciamento e la dilatazione cervicali prematuri sono una delle cause più importanti di parto pretermine. Questo dispositivo non ha effetti avversi sistemici e l'unica lamentela segnalata da alcuni utenti è un leggero aumento delle perdite vaginali. In un altro studio di revisione sistematica dell'efficacia del pessario cervicale Arabin, ha mostrato che la maggior parte dei pazienti; > Il 90% ha espresso grande soddisfazione per il dispositivo e lo consiglierà ad altri pazienti (Sophie M et al 2013).

Endometrina o progesterone vaginale Crinone (Ferring Reproductive Health):

L'endometrina (inserto vaginale di progesterone) è un inserto vaginale contenente 100 mg di progesterone micronizzato. Crinone è un gel vaginale (8%) con 90 mg di progesterone micronizzato. Il progesterone è un ormone naturale che viene spesso utilizzato in gravidanza per varie indicazioni. Una delle indicazioni è per la prevenzione del parto pretermine nelle donne con lunghezza cervicale corta. Di solito è ben tollerato ad eccezione di alcuni effetti collaterali minori come reazioni allergiche ad alcuni dei suoi componenti, prurito, mal di testa o vampate di calore.

7.0 Rischi/benefici attesi

I rischi previsti includono:

1. Se randomizzato al gruppo del pessario, è possibile l'erosione vaginale del pessario, ma questo è estremamente raro poiché il dispositivo è morbido e con poca pressione sulla parete vaginale. Questo non è mai stato un effetto collaterale osservato in nessun paziente nella clinica dei ricercatori che ha utilizzato questo dispositivo per oltre un anno. Inoltre, tutti i partecipanti avranno accesso a uno degli investigatori 24 ore al giorno e 7 giorni alla settimana per esprimere eventuali reclami o preoccupazioni. Nel caso in cui i partecipanti si sentano a disagio con il pessario e desiderino interrompere, al partecipante sarà richiesto di recarsi in clinica per la valutazione e l'eventuale rimozione del pessario.
2. Anche la reazione allergica ai componenti del progesterone vaginale è un evento avverso estremamente raro. Il segno più comune di reazione allergica è il prurito. In tal caso, i partecipanti verranno all'OB ER per una valutazione immediata o verranno alla clinica OB ad alto rischio dove verranno valutati e trattati di conseguenza. Poiché il progesterone vaginale viene prescritto alla maggior parte delle donne con un riscontro accidentale di accorciamento della lunghezza cervicale, questo rischio non è maggiore rispetto alle cure cliniche standard.
3. Esiste la possibilità di un aumento delle perdite vaginali sia dall'uso quotidiano del progesterone vaginale sia dal pessario Arabin. Sebbene esista anche la possibilità di infezione, questa è estremamente rara. I partecipanti saranno informati prima dell'inizio sulla possibilità di un leggero aumento delle perdite vaginali mentre sono su uno o entrambi gli interventi.
4. È stato segnalato un posizionamento non riuscito del pessario Arabin. Uno studio condotto in Belgio nel 2013 ha riportato un posizionamento riuscito del pessario Arabin dell'82,2% al primo tentativo e del 90,4% al secondo tentativo (Cannie MM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426 - 433). Tuttavia, l'esperienza dei ricercatori con l'uso di questo dispositivo presso l'UIC come parte dell'assistenza clinica dei ricercatori è stata molto incoraggiante. Gli investigatori non hanno mai incontrato alcun tentativo fallito di collocare il pessario Arabin. Ciò potrebbe essere in gran parte dovuto all'introduzione di una versione più recente del dispositivo nel 2015, più morbida e flessibile. Ci sono anche tre diverse dimensioni di questo dispositivo. Se uno degli investigatori incontra difficoltà nel posizionare questo dispositivo al primo tentativo dell'investigatore, verrà ritirato e l'investigatore può posizionare il dispositivo di dimensioni inferiori successive. Se ciò non ha ancora successo, l'investigatore posizionerà il dispositivo sotto la visualizzazione diretta della cervice utilizzando uno speculum vaginale o consentirà a un altro investigatore di tentare di posizionare il dispositivo.