Arabin Pessary w połączeniu z progesteronem dopochwowym Porównaj z samym progesteronem dopochwowym, aby zapobiec przedwczesnemu porodowi w ciążach pojedynczych

Poród przedwczesny jest główną przyczyną śmiertelności i niepełnosprawności noworodków w Stanach Zjednoczonych. Krótka długość szyjki macicy mierzona za pomocą ultrasonografii przezpochwowej jest silnie związana ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego. Progesteron dopochwowy został zaproponowany jako opcja postępowania w celu zmniejszenia ryzyka porodu przedwczesnego u bezobjawowych kobiet w ciąży pojedynczej bez wcześniejszego porodu przedwczesnego z bardzo krótką szyjką macicy. Krótka szyjka macicy w tej populacji jest definiowana jako mniejsza lub równa 20 mm, mierzona między 18 a 24 tygodniem.

American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) oraz Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) zaproponowały stosowanie progesteronu dopochwowego w mikronizowanej kapsułce z progesteronem w dawce 200 mg na dobę lub w żelu dopochwowym z progesteronem w dawce 90 mg na dobę u bezobjawowych kobiet noszących pojedyncze ciąża i przypadkowe stwierdzenie krótkiej szyjki macicy.

Długość szyjki macicy jest zwykle mierzona podczas rutynowego badania anatomicznego płodu między 18 a 24 tygodniem ciąży w celu zapobiegania przedwczesnemu porodowi poniżej 37 tygodnia.

Ponadto pessary szyjkowe były stosowane w zapobieganiu porodom przedwczesnym przez wiele dziesięcioleci w kilku badaniach z obiecującymi wynikami. Niedawno pessary Arabin zostały zaprojektowane wyłącznie w celu zapobiegania porodom przedwczesnym u pacjentek w ciąży z krótką szyjką macicy. Jest stosunkowo nieinwazyjny, niezależny od operatora i można go łatwo założyć i usunąć w warunkach ambulatoryjnych.

Celem niniejszej pracy jest sprawdzenie hipotezy, że dodanie stosowania pessara Arabin u kobiet z rozpoznaną krótką szyjką macicy i poddawanych standardowemu leczeniu progesteronem dopochwowym dodatkowo zmniejsza ryzyko porodu przedwczesnego.

Będzie to prospektywne randomizowane badanie z użyciem samego progesteronu dopochwowego w porównaniu z kombinacją progesteronu dopochwowego i pessara arabskiego w zapobieganiu porodom przedwczesnym u kobiet, u których przypadkowo stwierdzono krótką szyjkę macicy. Pacjenci, u których zdiagnozowano krótką szyjkę macicy bez wcześniejszego porodu przedwczesnego podczas rutynowych badań przesiewowych w połowie trymestru, zostaną włączeni do tego badania i zostaną losowo podzieleni na dwie grupy. Jedna grupa otrzyma tylko progesteron dopochwowy, co jest obecnym standardem opieki w Stanach Zjednoczonych. Druga grupa oprócz codziennego progesteronu dopochwowego otrzyma pessar arabin, który należy założyć w klinice w momencie diagnozy.

Progesteron dopochwowy to 200 mg lub 90 mg preparatu Crinone podawane raz dziennie przed snem w obu grupach, w zależności od zakresu ubezpieczenia pacjentek. Uczestniczki badania będą objęte obserwacją w klinice położniczej wysokiego ryzyka zgodnie ze standardowym nadzorem klinicznym. Otrzymają standardową opiekę prenatalną i leczenie, jeśli jest to uzasadnione warunkami ich kliniki.

Hipoteza:

Stosowanie pessarów Arabin w połączeniu ze standardowym leczeniem dopochwowym progesteronem jest skuteczniejsze w ograniczaniu porodów przedwczesnych poniżej 37 tygodnia u kobiet z rozpoznaną krótką szyjką macicy w połowie trymestru bez innych czynników ryzyka.

Podstawowy cel:

1. Porównanie skuteczności połączenia progesteronu dopochwowego i pessara Arabin w zapobieganiu porodom przedwczesnym przed 37. tygodniem w porównaniu z samym progesteronem dopochwowym.

Cele drugorzędne:

1. Oceń odsetek porodów przedwczesnych przed 28, 32, 34 tygodniem ciąży w obu grupach.
2. Oceń potrzebę dodatkowych interwencji, takich jak założenie szwu szyjkowego, tokoliza, antybiotyki i betametazon w obu grupach.
3. Ocena niekorzystnych wyników dla matki lub płodu w każdej badanej grupie.
4. Oceń przyjęcie na oddział intensywnej terapii noworodków i złożoną chorobowość noworodków w każdej badanej grupie.

4.0 Kwalifikowalność

Uczestnicy będą rekrutowani z praktyki klinicznej badaczy, jeśli zostanie u nich zdiagnozowana krótka szyjka macicy równa lub mniejsza niż 20 mm podczas rutynowego badania ultrasonograficznego długości szyjki macicy podczas badania anatomii w połowie trymestru od 18 do 24 tygodni na oddziałach USG UIC. Osoby z szyjką macicy o długości mniejszej lub równej 20 mm zostaną losowo przydzielone (1:1) do dwóch grup: grupa otrzymująca wyłącznie progesteron dopochwowy oraz grupa otrzymująca połączony progesteron dopochwowy i pessar dopochwowy typu arabskiego. Osoby z szyjką macicy o długości od 20 mm do 25 mm zostaną poddane badaniu kontrolnemu w ciągu 1 tygodnia za pomocą powtórnego USG przezpochwowego, zgodnie z protokołem jednostki, ale zostaną losowo przydzielone do dowolnej grupy tylko wtedy, gdy zdiagnozowano u nich krótszą długość szyjki macicy wynoszącą 20 mm lub mniej przed do 24 tygodnia ciąży.

4.1 Kryteria włączenia

1. Krótka długość szyjki macicy równa lub mniejsza niż 20 mm
2. Kobiety w ciąży pojedynczej między 18 a 24 tygodniem bez wcześniejszego porodu przedwczesnego.
3. 18 lat lub więcej w momencie rejestracji.
4. Zgoda na udział w badaniu

4.2 Kryteria wykluczenia

1. Poprzedni poród przedwczesny krótszy niż 37 tygodni
2. Główne wady płodu
3. Ciąża mnoga
4. Pacjentka z założonym szwem szyjnym in-situ w celu leczenia niedoczynności szyjki macicy.
5. Regularne skurcze macicy lub znacznie rozszerzony kanał szyjki macicy
6. Wiek poniżej 18 lat
7. Odmówić udziału w badaniu

4.3 Populacje wykluczone lub wrażliwe

Pacjenci nieposiadający zdolności do wyrażenia zgody zostaną wykluczeni z badania. Kobiety w wieku poniżej 18 lat nie zostaną włączone do tego badania.

5.0 Rejestracja przedmiotów

1. Wszystkie kobiety w ciąży w wieku 18 lat i starsze, u których zdiagnozowano krótką szyjkę macicy podczas rutynowego badania przesiewowego długości szyjki macicy w połowie trymestru, zostaną poinformowane o możliwościach leczenia i zostaną zrekrutowane do badania, jeśli wyrażą na to zgodę.
2. Zostaną one zrekrutowane w miejscu rozpoznania krótkiego odcinka szyjki macicy w poradni ultrasonograficznej UIC lub poradni położniczej wysokiego ryzyka w Centrum Zdrowia Kobiet.
3. Zostaną poinformowani, że ich udział w badaniu będzie dobrowolny, a osoby już biorące udział w badaniu mogą zrezygnować na dowolnym etapie, jeśli sobie tego życzą.
4. Zarówno uczestnicy, jak i ci, którzy odmówią udziału w badaniu, będą traktowani jednakowo, zgodnie z ich wymaganiami klinicznymi. Odmowa udziału w badaniu nie zmieni w żaden sposób dostępu do innego standardu opieki w miarę potrzeb.
5. Wszystkie uczestniczki będą obserwowane przez całą ciążę aż do porodu. Rekrutacja do badania będzie trwała od 18 do 24 tygodni, kiedy zostanie zdiagnozowana krótka szyjka macicy. Ostateczne dane dla każdego uczestnika zostaną zebrane po dostawie.
6. Osoby z pessarem szyjkowym zostaną usunięte po 37 pełnych tygodniach lub jeśli są w trakcie porodu lub w jakimkolwiek innym stanie, który uzasadnia przerwanie ciąży. Progesteron dopochwowy będzie kontynuowany do 36 pełnych tygodni, zgodnie ze standardami opieki.

6.0 Projekt badania i procedury

Dla przypomnienia, standardowa prenatalna opieka kliniczna w UIC obejmuje ocenę ultrasonograficzną długości szyjki macicy w czasie rutynowego badania anatomicznego płodu między 18 a 24 tygodniem. W przypadku przypadkowego stwierdzenia skrócenia szyjki macicy, pacjentom zazwyczaj przepisuje się progesteron dopochwowo. Następnie są obserwowane w klinice położniczej wysokiego ryzyka co 2 tygodnie aż do porodu. To randomizowane badanie prospektywne porównuje standardową opiekę kliniczną (sam progesteron dopochwowy) ze standardową opieką plus pessar arabski (progesteron dopochwowy + pessar arabinowy) w zapobieganiu porodom przedwczesnym u kobiet w ciąży, u których przypadkowo stwierdzono znacznie skróconą szyjkę macicy między 18 a 24 tygodniem .

1. Będzie to randomizowane, prospektywne i otwarte badanie bez kontroli placebo ani zaślepiania uczestników i członków zespołu badawczego. Celem pracy jest porównanie skuteczności progesteronu dopochwowego w porównaniu z połączeniem progesteronu dopochwowego z pessarem arabinowym w zapobieganiu porodom przedwczesnym u pacjentek z incydentalnym skróceniem szyjki macicy.

2. W ramach standardowej opieki klinicznej u wszystkich pacjentek w ciąży wykonuje się zwykle pomiary długości szyjki macicy w połowie trymestru podczas badania anatomicznego od 18 do 24 tygodnia za pomocą ultrasonografii GE Volusion 8 z sondą dopochwową.

   1. Osoby z krótką szyjką macicy otrzymają poradę i zaproponują możliwość udziału w badaniu.
   2. Wszystkie uczestniczki zostaną nauczone, jak stosować dopochwowy progesteron raz dziennie przed snem. Ponadto pessary szyjkowe zostaną umieszczone w klinice od razu lub w ciągu tygodnia, jeśli poproszą o więcej czasu na zastanowienie się nad diagnozą i rozważenie możliwości założenia pessara Arabin.
   3. Wszystkie uczestniczki będą objęte obserwacją w klinice położniczej wysokiego ryzyka zgodnie ze standardową opieką prenatalną. Częstotliwość wizyt kontrolnych będzie ustalana indywidualnie w zależności od potrzeb pacjenta i chorób współistniejących. Uczestnicy zostaną poproszeni o przyniesienie pozostałości progesteronu dopochwowego do kliniki w celu oceny zgodności.
   4. Uczestniczki badania będą kontynuować opiekę prenatalną w poradni położniczej wysokiego ryzyka UIC aż do porodu.
   5. Rekrutacja na studia będzie prowadzona przez okres 2 lat, począwszy od listopada 2016 r. do października 2018 r. lub do wyczerpania wszystkich przewidzianych miejsc studiów.
   6. Będzie 10% nadpróbkowanie, aby zaspokoić potrzeby tych, które wypadną z badania lub stracą kontrolę po randomizacji, oraz tych, które rodziły w innym szpitalu.
   7. Uczestnicy będą mieli dostęp do jednego z badaczy lub pielęgniarki kliniki wysokiego ryzyka w przypadku jakichkolwiek skarg związanych z ich stanem.
   8. Uczestnicy mogą zrezygnować z udziału w badaniu na dowolnym etapie, jeśli nie chcą kontynuować dalszego badania lub wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane.

Badania związane z użyciem produktu

W tym badaniu zastosowano krążek dopochwowy Arabin i progesteron dopochwowy (żel Endometrin 200 mg lub Crinone 90 mg).

Arabin pessar szyjki macicy:

Jest to niealergiczne plastikowe urządzenie z silikonowym pierścieniem, które toleruje tkanki i ma kształt przypominający miseczkę, stosowane w przypadku niewydolności szyjki macicy. Występuje w różnych rozmiarach i jest klasyfikowany według rozmiaru:

Dolna większa średnica (65 lub 70 mm) Wysokość (17, 21, 25 lub 30 mm) Górna mała średnica (32 lub 35 mm)

Pessar dopochwowy Arabin można łatwo złożyć i bezboleśnie wprowadzić do górnej części pochwy wokół szyjki macicy. Większość pacjentów otrzymuje urządzenie o średnicy górnej 32 mm, wysokości 21 mm i średnicy dolnej 65 mm. Jednak uczestniczki ze znacznie lejkowatym kanałem szyjki macicy otrzymają urządzenie o średnicy górnej 35 mm, a te, które wcześniej rodziły drogą pochwową, otrzymają urządzenie o średnicy dolnej 70 mm. Długość części dopochwowej szyjki macicy określi wysokość zakładanego pessara Arabin. Przed złożeniem wniosków uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu i leczeniu pod kątem infekcji szyjki macicy lub pochwy. Wszyscy uczestnicy zostaną poddani badaniom przesiewowym pod kątem bakteryjnego zapalenia pochwy, infekcji Candida i Trichomonas, a pozytywne testy otrzymają odpowiednie leczenie, zgodnie ze standardami opieki.

Proponowanym pessarem arabin jest: pessar dopochwowy, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Centrum Badań i Rozwoju. Alfred-Herrhausen Str. 44 D 58455 Witten, Niemcy. Telefon: +49 2 302 / 189214. Urządzenie zostanie bezpłatnie przekazane każdej uczestniczce wylosowanej do grupy pessarowej.

Pessary dopochwowe są od wielu lat stosowane w ginekologii do niechirurgicznego leczenia wypadania macicy i pochwy oraz wysiłkowego nietrzymania moczu. Stosowano różne rodzaje pessarów w zależności od wskazania i wady anatomicznej miednicy. Niektóre z pessariów, które były używane w ginekologii to: pierścień, pierścień z podporą, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cube i nadmuchiwane. Pessary dopochwowe, takie jak Donut i krążek z podporą, były stosowane w ciąży w leczeniu niewydolności szyjki macicy. Jednak pułapką w stosowaniu tych pessariów jest to, że są one łatwo wydalane ze względu na anatomiczne zmiany pochwy w czasie ciąży, które utrudniają ich dobre dopasowanie do pochwy. Wraz z wprowadzeniem pessara dopochwowego Arabin, który został zaprojektowany tak, aby umożliwiał owinięcie go wokół szyjki macicy zamiast zwykłego umieszczania go w pochwie, można uniknąć tej pułapki. Pessary szyjkowe Arabin są od wielu lat stosowane w Europie w celu zapobiegania porodom przedwczesnym u kobiet z niewydolnością szyjki macicy. Przegląd Cochrane przeprowadzony przez Abdel-Aleema w 2013 roku wykazał, że pessary arabinowe mają korzystny wpływ na zmniejszenie liczby przedwczesnych porodów u kobiet z krótką szyjką macicy (Abdel-Aleem i wsp. 2013, Liem S i wsp. 2013 oraz Ting YH i wsp. 2012). Jest to nieinwazyjny i niezależny od operatora silikonowy plastik, który jest wkładany do pochwy w celu owinięcia wokół szyjki macicy, zapobiegając w ten sposób jej skracaniu i rozszerzaniu. Można go łatwo założyć lub zdjąć w warunkach ambulatoryjnych i nie wymaga znieczulenia. Nie trzeba go zdejmować do badań. Przedwczesne skrócenie i rozwarcie szyjki macicy jest jedną z najważniejszych przyczyn porodu przedwczesnego. To urządzenie nie ma ogólnoustrojowych skutków ubocznych, a jedyne skargi zgłaszane przez niektóre z użytkowników to nieznaczne zwiększenie wydzieliny z pochwy. W innym badaniu przeglądu systematycznego skuteczności pessara arabinowego wykazano, że większość pacjentek; > 90% wyraziło duże zadowolenie z urządzenia i poleci je innym pacjentom (Sophie M i in. 2013).

Endometryna lub progesteron dopochwowy Crinone (Ferring Reproductive Health):

Endometrin (wkładka dopochwowa z progesteronem) to wkładka dopochwowa zawierająca 100 mg mikronizowanego progesteronu. Crinone to żel dopochwowy (8%) zawierający 90 mg mikronizowanego progesteronu. Progesteron jest naturalnym hormonem, który jest często stosowany w ciąży z różnych wskazań. Jednym ze wskazań jest zapobieganie porodom przedwczesnym u kobiet z krótkim szyjką macicy. Zwykle jest dobrze tolerowany, z wyjątkiem drobnych działań niepożądanych, takich jak reakcje alergiczne na niektóre jego składniki, swędzenie, ból głowy lub zaczerwienienie.

7.0 Oczekiwane ryzyko/korzyści

Spodziewane zagrożenia obejmują:

1. W przypadku losowego przydzielenia do grupy stosującej pessar, możliwa jest erozja pochwy pessara, ale jest to niezwykle rzadkie, ponieważ urządzenie jest miękkie i wywiera niewielki nacisk na ścianę pochwy. Nigdy nie zaobserwowano takiego efektu ubocznego u żadnego pacjenta w klinice badaczy, który używał tego urządzenia przez ponad rok. Ponadto wszyscy uczestnicy będą mieli dostęp do jednego z badaczy 24 godziny na dobę i 7 dni w tygodniu, aby zgłosić wszelkie skargi lub wątpliwości. W przypadku, gdy uczestniczki odczuwają dyskomfort związany z pessarem i chcą przerwać leczenie, uczestniczka będzie zobowiązana do zgłoszenia się do kliniki w celu oceny i ewentualnego usunięcia pessara.
2. Niezwykle rzadkim zdarzeniem niepożądanym jest również reakcja alergiczna na składniki progesteronu dopochwowego. Najczęstszym objawem reakcji alergicznej jest swędzenie. Jeśli tak się stanie, uczestnicy przyjdą do OB ER w celu natychmiastowej oceny lub przyjdą do kliniki OB wysokiego ryzyka, gdzie zostaną poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Ponieważ progesteron dopochwowy jest przepisywany większości kobiet z przypadkowym stwierdzeniem skrócenia szyjki macicy, ryzyko to nie jest większe niż w przypadku standardowej opieki klinicznej.
3. Istnieje możliwość zwiększonej wydzieliny z pochwy zarówno w przypadku codziennego stosowania dopochwowego progesteronu, jak i pessara Arabin. Chociaż istnieje również możliwość infekcji, jest to niezwykle rzadkie. Uczestniczki zostaną poinformowane przed rozpoczęciem o możliwości nieznacznie zwiększonej wydzieliny z pochwy podczas jednej lub obu interwencji.
4. Pojawiły się doniesienia o nieudanym umieszczeniu pessara Arabin. Badanie przeprowadzone w Belgii w 2013 r. wykazało skuteczność założenia pessara arabskiego u 82,2% przy pierwszej próbie i 90,4% przy drugiej próbie (Cannie MM i in., Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426-433). Jednak doświadczenia badaczy z użyciem tego urządzenia w UIC w ramach opieki klinicznej badaczy były bardzo zachęcające. Badacze nigdy nie spotkali się z nieudaną próbą założenia pessara Arabina. Może to być w dużej mierze spowodowane wprowadzeniem w 2015 roku nowszej wersji urządzenia, która jest bardziej miękka i bardziej elastyczna. Istnieją również trzy różne rozmiary tego urządzenia. Jeśli któryś z badaczy napotka trudności w umieszczeniu tego urządzenia w pierwszej próbie badacza, zostanie ono wycofane, a badacz może umieścić kolejne, mniejsze urządzenie. Jeśli to nadal nie powiedzie się, badacz umieści urządzenie pod bezpośrednią wizualizacją szyjki macicy za pomocą wziernika dopochwowego lub pozwoli innemu badaczowi spróbować umieścić urządzenie.