Combinación de pesario Arabin con progesterona vaginal Comparación con progesterona vaginal sola para prevenir el parto prematuro en embarazos únicos

El parto prematuro es la principal causa de mortalidad y discapacidad neonatal en los sobrevivientes en los Estados Unidos. La longitud cervical corta medida por ecografía transvaginal se ha asociado fuertemente con un mayor riesgo de parto prematuro. La progesterona vaginal se ha propuesto como una opción de manejo para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres asintomáticas con embarazos únicos sin parto prematuro previo con una longitud cervical muy corta. El cuello uterino corto en esta población se define como menor o igual a 20 mm, cuando se mide entre las 18 y 24 semanas.

El Colegio Estadounidense de Obstetricia y Ginecología (ACOG) y la Sociedad de Medicina Materno Fetal (SMFM) han propuesto el uso de progesterona vaginal, ya sea cápsula de progesterona micronizada, 200 mg diarios, o gel de progesterona vaginal, 90 mg diarios, en mujeres asintomáticas que tienen un feto único. embarazo y un hallazgo incidental de cuello uterino corto.

La longitud del cuello uterino generalmente se mide en el momento del estudio anatómico de rutina del feto entre las 18 y 24 semanas de gestación para la prevención del parto prematuro con menos de 37 semanas.

Además, el pesario cervical se ha utilizado en la prevención del parto prematuro durante muchas décadas en algunos estudios con resultados prometedores. Más recientemente, el pesario Arabin ha sido diseñado con el único propósito de prevenir el parto prematuro en pacientes embarazadas con cuello uterino corto. Es relativamente no invasivo, no depende del operador y puede colocarse y retirarse fácilmente en un entorno ambulatorio.

El propósito de este estudio es probar la hipótesis de que agregar el uso del pesario Arabin para mujeres identificadas con cuello uterino corto y sometidas al tratamiento estándar con progesterona vaginal, reduce aún más el riesgo de parto prematuro.

Este será un ensayo prospectivo aleatorizado en el que se usará progesterona vaginal sola en comparación con la combinación de progesterona vaginal y un pesario Arabin para la prevención del parto prematuro en mujeres a las que se les descubre incidentalmente que tienen un cuello uterino corto. Las pacientes diagnosticadas con cuello uterino corto sin antecedentes de partos prematuros durante la evaluación de rutina del segundo trimestre se inscribirán en este estudio y se distribuirán aleatoriamente en dos grupos. Un grupo recibirá progesterona vaginal únicamente, que es el estándar actual de atención en los Estados Unidos. El segundo grupo recibirá el pesario cervical Arabin, que se insertará en la clínica en el momento del diagnóstico, además de la progesterona vaginal diaria.

La progesterona vaginal será de 200 mg o 90 mg de Crinone insertada una vez al día a la hora de acostarse en ambos grupos, según la cobertura de seguro de las pacientes. Las participantes del estudio serán seguidas en la clínica obstétrica de alto riesgo según la vigilancia clínica estándar. Recibirán la atención y el tratamiento prenatal estándar cuando lo amerite según las condiciones de su clínica.

Hipótesis:

El uso del pesario Arabin junto con el tratamiento estándar de progesterona vaginal es más eficaz para reducir los partos prematuros de menos de 37 semanas en mujeres identificadas con cuello uterino corto a mediados del trimestre sin otros factores de riesgo.

Objetivo primario:

1. Comparar la efectividad de la combinación de progesterona vaginal y el pesario Arabin en la prevención del parto prematuro antes de las 37 semanas en comparación con la progesterona vaginal sola.

Objetivos secundarios:

1. Evaluar la tasa de parto prematuro antes de las 28, 32, 34 semanas en ambos grupos.
2. Evaluar la necesidad de intervenciones complementarias como cerclaje cervical, tocólisis, antibióticos y betametasona en ambos grupos.
3. Evaluar los resultados maternos o fetales adversos en cada grupo de estudio.
4. Evaluar el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales y la morbilidad neonatal compuesta en cada grupo de estudio.

4.0 Elegibilidad

Los participantes serán reclutados de la práctica clínica de los investigadores si se les diagnostica una longitud cervical corta igual o inferior a 20 mm en la ecografía de rutina para la longitud cervical durante la exploración anatómica del segundo trimestre de 18 a 24 semanas en las unidades de ecografía de la UIC. Aquellas con una longitud cervical menor o igual a 20 mm serán aleatorizadas (1:1) en dos brazos: el grupo de progesterona vaginal sola y el grupo de progesterona vaginal combinada y pesario cervical Arabin. A aquellas con longitudes cervicales entre 20 mm y 25 mm se les hará un seguimiento en 1 semana con ecografía transvaginal repetida, de acuerdo con el protocolo de la unidad, pero se asignarán al azar a cualquiera de los grupos solo si se les diagnostica longitudes cervicales más cortas de 20 mm o menos antes. a las 24 semanas de gestación.

4.1 Criterios de inclusión

1. Longitud cervical corta igual o menor a 20 mm
2. Embarazadas únicas entre 18 y 24 semanas sin antecedentes de partos prematuros.
3. 18 años o más al momento de la inscripción.
4. Consentimiento para participar en el estudio

4.2 Criterios de exclusión

1. Parto prematuro anterior de menos de 37 semanas
2. Principales anomalías fetales
3. Embarazo múltiple
4. Paciente actualmente con cerclaje cervical in situ para el tratamiento de incompetencia del cuello uterino.
5. Contracciones uterinas regulares o canal cervical significativamente dilatado
6. Edad menor de 18 años
7. Negarse a participar en el estudio.

4.3 Poblaciones Excluidas o Vulnerables

Los pacientes que no tengan capacidad para dar su consentimiento serán excluidos del estudio. Las mujeres menores de 18 años no participarán en este estudio.

5.0 Inscripción de materias

1. Todas las mujeres embarazadas de 18 años o más a las que se les diagnostique cuello uterino corto durante el examen de rutina del segundo trimestre para determinar la longitud del cuello uterino recibirán asesoramiento sobre las opciones de tratamiento y serán reclutadas para el estudio si dan su consentimiento.
2. Serán reclutadas en el punto de diagnóstico de longitud cervical corta en la unidad de ultrasonido de la UIC o en la clínica obstétrica de alto riesgo en el Centro de Salud de la Mujer.
3. Se les informará que su participación en el estudio será voluntaria y que aquellos que ya están en el estudio pueden optar por no participar en cualquier etapa si así lo desean.
4. Tanto los participantes como los que se nieguen a participar en el estudio serán tratados por igual según sus exigencias clínicas. La negativa a participar en el estudio no alterará de ninguna manera el acceso a otro estándar de atención a medida que surjan las necesidades.
5. Todas las participantes serán seguidas durante todo el embarazo hasta el parto. La inscripción en el estudio será de 18 a 24 semanas cuando se les diagnostica longitud cervical corta. Los datos finales de cada participante se recopilarán después de la entrega.
6. A aquellas con pesario cervical se les retirará el dispositivo a las 37 semanas completas o si están en trabajo de parto y cualquier otra condición que amerite la interrupción del embarazo. La progesterona vaginal continuará hasta las 36 semanas completas, según el estándar de atención.

6.0 Diseño y procedimientos del estudio

Para repasar, la atención clínica prenatal estándar en la UIC incluye una evaluación ecográfica de la longitud del cuello uterino en el momento del estudio anatómico fetal de rutina entre las 18 y las 24 semanas. Cuando se hace un hallazgo incidental de longitud cervical acortada, a las pacientes generalmente se les receta progesterona vaginal. Luego se les hace un seguimiento en la clínica obstétrica de alto riesgo cada 2 semanas hasta el parto. Este estudio prospectivo aleatorizado compara la atención clínica estándar (progesterona vaginal sola) con la atención estándar más el pesario Arabin (progesterona vaginal + pesario cervical Arabin) en la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas que casualmente tienen un cuello uterino significativamente más corto entre las semanas 18 y 24 .

1. Este será un estudio prospectivo aleatorizado y de etiqueta abierta sin control de placebo ni cegamiento de los participantes y los miembros del equipo de investigación. El estudio es para comparar la efectividad de la progesterona vaginal versus la combinación de progesterona vaginal y el pesario cervical Arabin en la prevención del parto prematuro entre pacientes con longitud cervical acortada incidental.

2. Como parte de la atención clínica estándar, a todas las pacientes embarazadas se les suele medir la longitud del cuello uterino en la mitad del trimestre durante la exploración anatómica de la semana 18 a la 24 con el ultrasonido GE Volusion 8 usando la sonda vaginal.

   1. Aquellas con cuello uterino corto recibirán asesoramiento y se les ofrecerá la oportunidad de participar en el estudio.
   2. A todos los participantes se les enseñará cómo usar la progesterona vaginal una vez al día antes de acostarse. Además, a las del grupo de combinación se les colocará el pesario cervical en la clínica de inmediato o dentro de una semana si solicitan más tiempo para reflexionar sobre su diagnóstico y sopesar la opción de insertar el pesario Arabin.
   3. Todas las participantes serán seguidas en la clínica obstétrica de alto riesgo según la atención prenatal estándar. La frecuencia de las visitas de seguimiento se individualizará según las necesidades y las comorbilidades del paciente. Se solicitará a las participantes que traigan el remanente de progesterona vaginal a la clínica para evaluar el cumplimiento.
   4. Las participantes en el estudio continuarán con su atención prenatal en la clínica obstétrica de alto riesgo de la UIC hasta el parto.
   5. El reclutamiento del estudio ocurrirá por un período de 2 años a partir de noviembre de 2016 a octubre de 2018 o hasta que se haya alcanzado todo el número anticipado de sujetos de estudio.
   6. Habrá un sobremuestreo del 10 % para atender a aquellos que abandonarán el estudio o perderán el seguimiento después de la aleatorización, y aquellos que dieron a luz en otro hospital.
   7. Los participantes tendrán acceso a uno de los investigadores o al enfermero de la clínica de alto riesgo para cualquier queja relacionada con sus condiciones.
   8. Los participantes pueden optar por no participar en cualquier etapa del estudio si no desean continuar o si hay efectos adversos.

Estudios que involucran el uso del producto.

Este estudio utiliza el pesario cervical Arabin y progesterona vaginal (Endometrin 200 mg o Crinone 90 mg gel).

Pesario cervical Arabin:

Se trata de un dispositivo de plástico con anillo de silicona no alérgico y tolerante a los tejidos con forma de copa que se utiliza para la insuficiencia cervical. Se presenta en varios tamaños y se clasifica según su tamaño:

El diámetro mayor inferior (65 o 70 mm) La altura (17, 21, 25 o 30 mm) El diámetro pequeño superior (32 o 35 mm)

El pesario cervical Arabin se puede plegar e insertar fácilmente en la parte superior de la vagina alrededor del cuello uterino sin dolor. La mayoría de los pacientes reciben un tamaño de dispositivo de 32 mm de diámetro superior, 21 mm de altura y 65 mm de diámetro inferior. Sin embargo, las participantes con canalización significativa del canal cervical recibirán un dispositivo de 35 mm de diámetro superior, mientras que aquellas con partos vaginales previos recibirán un dispositivo con un diámetro inferior de 70 mm. La longitud del componente vaginal del cuello uterino determinará la altura del pesario Arabin que se insertará. Antes de las aplicaciones, las participantes serán examinadas y tratadas por cualquier infección cervical o vaginal. Todos los participantes serán examinados para detectar vaginosis bacteriana, infección por cándida y Trichomonas, y las pruebas positivas recibirán los tratamientos adecuados, según el estándar de atención.

El pesario cervical Arabin propuesto será: Pesario vaginal, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Centro de Investigación y Desarrollo. Calle Alfred-Herrhausen. 44 D 58455 Witten, Alemania. Teléfono: +49 2 302 / 189214. El dispositivo se entregará a todos los participantes asignados al azar al grupo de pesarios de forma gratuita.

Los pesarios vaginales se han utilizado durante muchos años en ginecología para el tratamiento no quirúrgico del prolapso útero-vaginal y la incontinencia urinaria de esfuerzo. Se han utilizado diferentes tipos de pesario según la indicación y el defecto anatómico pélvico. Algunos de los pesarios que se han utilizado en ginecología incluyen: anillo, anillo con soporte, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cube e inflable. Los pesarios vaginales como Donut y anillo con soporte se han utilizado en el embarazo para el manejo de la insuficiencia cervical. Sin embargo, el escollo en el uso de estos pesarios es que se expulsan con facilidad debido a los cambios anatómicos de la vagina en el embarazo que dificultan que encajen bien en la vagina. Con la introducción del pesario cervical Arabin, que está diseñado para permitir que se envuelva alrededor del cuello uterino en lugar de simplemente colocarlo en la vagina, se evita este escollo. El pesario cervical Arabin se ha utilizado durante muchos años en Europa para la prevención del parto prematuro en mujeres con insuficiencia cervical. Una revisión Cochrane realizada por Abdel-Aleem en 2013 mostró que el pesario cervical Arabin tiene efectos beneficiosos en la reducción de los partos prematuros en mujeres con cuello uterino corto (Abdel-Aleem et al 2013, Liem S et al 2013 y Ting YH et al 2012). Este es un plástico de silicona no invasivo y no dependiente del operador que se inserta en la vagina para envolver el cuello uterino evitando así que se acorte y se dilate. Puede colocarse o retirarse fácilmente en una clínica ambulatoria y no requiere anestesia. No es necesario retirarlo para los exámenes. El acortamiento y dilatación cervical prematura es una de las causas más importantes de parto prematuro. Este dispositivo no tiene efectos adversos sistémicos y las únicas quejas reportadas por algunos de los usuarios es un ligero aumento del flujo vaginal. En otro estudio de revisión sistemática de la eficacia del pesario cervical Arabin, mostró que la mayoría de los pacientes; > 90 % expresaron gran satisfacción con el dispositivo y lo recomendarán a otros pacientes (Sophie M et al 2013).

Endometrina o progesterona vaginal Crinone (Ferring Reproductive Health):

La endometrina (inserto vaginal de progesterona) es un inserto vaginal que contiene 100 mg de progesterona micronizada. Crinone es un gel vaginal (8%) con 90 mg de progesterona micronizada. La progesterona es una hormona natural que a menudo se usa durante el embarazo para diversas indicaciones. Una de las indicaciones es para la prevención de partos prematuros en mujeres con cuello cervical corto. Suele ser bien tolerado salvo algunos efectos secundarios menores como reacciones alérgicas a alguno de sus componentes, picor, dolor de cabeza o rubefacción.

7.0 Riesgos/beneficios esperados

Los riesgos esperados incluyen:

1. Si se asigna aleatoriamente al grupo del pesario, es posible la erosión vaginal del pesario, pero esto es extremadamente raro ya que el dispositivo es suave y ejerce poca presión sobre la pared vaginal. Este nunca ha sido un efecto secundario observado en ningún paciente en la clínica de investigadores que haya estado usando este dispositivo durante más de un año. Además, todos los participantes tendrán acceso a uno de los investigadores las 24 horas del día y los 7 días de la semana para expresar cualquier queja o inquietud. En el caso de que las participantes sientan molestias con el pesario y deseen suspenderlo, se le pedirá a la participante que venga a la clínica para una evaluación y posible extracción del pesario.
2. La reacción alérgica a los componentes de la progesterona vaginal también es un evento adverso extremadamente raro. El signo más común de reacción alérgica es la picazón. Si esto ocurre, los participantes acudirán a la sala de emergencias de obstetricia para una evaluación inmediata o acudirán a la clínica de obstetricia de alto riesgo donde serán evaluados y tratados en consecuencia. Dado que la progesterona vaginal se prescribe a la mayoría de las mujeres con un hallazgo incidental de longitud cervical acortada, este riesgo no es mayor que el de la atención clínica estándar.
3. Existe la posibilidad de un aumento del flujo vaginal por el uso diario de progesterona vaginal y también por el pesario Arabin. Si bien también existe la posibilidad de infección, esto es extremadamente raro. Se asesorará a las participantes antes del comienzo sobre la posibilidad de un aumento leve del flujo vaginal mientras reciben una o ambas intervenciones.
4. Ha habido un informe de colocación fallida del pesario Arabin. Un estudio realizado en Bélgica en 2013 informó la colocación exitosa del pesario Arabin del 82,2 % en el primer intento y del 90,4 % en el segundo intento (Cannie MM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426 - 433). Sin embargo, la experiencia de los investigadores con el uso de este dispositivo en la UIC como parte de la atención clínica de los investigadores ha sido muy alentadora. Los investigadores nunca se han encontrado con ningún intento fallido de colocar el pesario de Arabin. Esto puede deberse en gran parte a la introducción de una versión más nueva del dispositivo en 2015, que es más suave y flexible. También hay tres tamaños diferentes de este dispositivo. Si alguno de los investigadores encuentra dificultad para colocar este dispositivo en el primer intento del investigador, se retirará y el investigador podrá colocar el siguiente tamaño más pequeño del dispositivo. Si esto aún no tiene éxito, el investigador colocará el dispositivo bajo visualización directa del cuello uterino usando un espéculo vaginal o permitirá que otro investigador intente colocar el dispositivo.