Pessário de Arabin Combinado com Progesterona Vaginal Comparado com Progesterona Vaginal Isolada para Prevenir o Parto Prematuro em Gestações Únicas

O nascimento prematuro é a principal causa de mortalidade neonatal e incapacidade em sobreviventes nos Estados Unidos. O comprimento cervical curto medido por ultrassonografia transvaginal tem sido fortemente associado a um risco aumentado de parto prematuro. A progesterona vaginal foi proposta como uma opção de manejo para reduzir o risco de parto prematuro em mulheres assintomáticas com gestações únicas sem parto prematuro anterior com comprimento cervical muito curto. Colo curto nesta população é definido como menor ou igual a 20 mm, quando medido entre 18 e 24 semanas.

O American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) e a Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) propuseram o uso de progesterona vaginal em cápsula micronizada de progesterona, 200 mg por dia, ou gel de progesterona vaginal, 90 mg por dia, em mulheres assintomáticas portadoras de um feto único gravidez e um achado incidental de colo uterino curto.

O comprimento cervical é geralmente medido no momento do exame anatômico de rotina fetal entre 18 e 24 semanas de gestação para a prevenção de parto prematuro com menos de 37 semanas.

Além disso, o pessário cervical tem sido usado na prevenção do parto prematuro por muitas décadas em alguns estudos com resultados promissores. Mais recentemente, o pessário Arabin foi concebido com o único objetivo de prevenir o parto prematuro em pacientes grávidas com colo curto. É relativamente não invasivo, não dependente do operador e pode ser facilmente colocado e removido em ambiente ambulatorial.

O objetivo deste estudo é testar a hipótese de que adicionar o uso do pessário Arabin para mulheres identificadas com colo curto e submetidas ao tratamento padrão com progesterona vaginal diminui ainda mais o risco de parto prematuro.

Este será um estudo prospectivo randomizado usando progesterona vaginal isoladamente em comparação com a combinação de progesterona vaginal e pessário de arábica na prevenção de parto prematuro entre mulheres que incidentalmente apresentam comprimento cervical curto. As pacientes diagnosticadas com comprimento cervical curto sem história anterior de partos prematuros durante a triagem de rotina no meio do trimestre serão incluídas neste estudo e serão randomizadas em dois grupos. Um grupo receberá apenas progesterona vaginal, que é o padrão atual de tratamento nos Estados Unidos. O segundo grupo receberá pessário cervical Arabin, para ser inserido no ambulatório no momento do diagnóstico, além de progesterona vaginal diária.

A progesterona vaginal será de 200 mg ou 90 mg de Crinone inserida uma vez ao dia na hora de dormir em ambos os grupos, dependendo da cobertura do plano de saúde da paciente. As participantes do estudo serão acompanhadas na clínica obstétrica de alto risco conforme vigilância clínica padrão. Elas receberão o cuidado e tratamento pré-natal padrão quando justificado de acordo com suas condições clínicas.

Hipótese:

O uso de pessário de arabina em conjunto com o tratamento padrão de progesterona vaginal é mais eficaz na redução de partos prematuros com menos de 37 semanas em mulheres identificadas com colo curto no meio do trimestre sem outros fatores de risco.

Objetivo primário:

1. Comparar a eficácia da combinação de progesterona vaginal e pessário de arabina na prevenção do parto prematuro antes de 37 semanas em comparação com a progesterona vaginal isolada.

Objetivos secundários:

1. Avalie a taxa de parto prematuro antes de 28, 32, 34 semanas em ambos os grupos.
2. Avaliar a necessidade de intervenções adjuvantes, como cerclagem cervical, tocólise, antibióticos e betametasona em ambos os grupos.
3. Avaliar desfechos maternos ou fetais adversos em cada grupo de estudo.
4. Avalie a internação na unidade de terapia intensiva neonatal e a morbidade neonatal composta em cada grupo de estudo.

4.0 Elegibilidade

Os participantes serão recrutados da prática clínica dos investigadores se forem diagnosticados com comprimento cervical curto igual ou inferior a 20 mm na triagem de ultrassom de rotina para comprimento cervical durante a varredura de anatomia do segundo trimestre de 18 a 24 semanas nas unidades de ultrassom da UIC. Aqueles com comprimento cervical menor ou igual a 20 mm serão randomizados (1:1) em dois grupos: o grupo de progesterona vaginal apenas e o grupo combinado de progesterona vaginal e pessário cervical de arabina. Aqueles com comprimento cervical entre 20 mm a 25 mm serão acompanhados em 1 semana com ultrassonografia transvaginal repetida, de acordo com o protocolo da unidade, mas serão randomizados para qualquer um dos grupos apenas se forem diagnosticados com comprimento cervical menor de 20 mm ou menos antes até 24 semanas de gestação.

4.1 Critérios de Inclusão

1. Comprimento cervical curto igual ou inferior a 20 mm
2. Gestantes únicas entre 18 e 24 semanas sem história prévia de partos prematuros.
3. 18 anos ou mais no momento da inscrição.
4. Consentimento em participar do estudo

4.2 Critérios de Exclusão

1. Parto prematuro anterior com menos de 37 semanas
2. Principais anomalias fetais
3. gravidez múltipla
4. Paciente atualmente com cerclagem cervical in situ para tratamento de incompetência cervical.
5. Contrações uterinas regulares ou canal cervical significativamente dilatado
6. Idade inferior a 18 anos
7. Recusa em participar do estudo

4.3 Populações Excluídas ou Vulneráveis

Os pacientes que não tiverem capacidade de dar consentimento serão excluídos do estudo. Mulheres com menos de 18 anos não serão incluídas neste estudo.

5.0 Inscrição de Assunto

1. Todas as mulheres grávidas com 18 anos ou mais que forem diagnosticadas com colo do útero curto durante a triagem de rotina do segundo trimestre para o comprimento do colo do útero serão aconselhadas sobre as opções de tratamento e recrutadas para o estudo se derem seu consentimento.
2. Eles serão recrutados no momento do diagnóstico de comprimento cervical curto na unidade de ultrassom da UIC ou clínica obstétrica de alto risco no Centro de Saúde da Mulher.
3. Eles serão informados de que sua participação no estudo será voluntária e aqueles que já estão no estudo podem desistir em qualquer estágio, se assim o desejarem.
4. Tanto os participantes quanto aqueles que se recusarem a participar do estudo serão tratados igualmente de acordo com suas demandas clínicas. A recusa em participar do estudo não alterará de forma alguma o acesso a outro padrão de atendimento conforme as necessidades surgirem.
5. Todas as participantes serão acompanhadas durante toda a gravidez até o parto. A inscrição no estudo será de 18 a 24 semanas, quando forem diagnosticados com comprimento cervical curto. Os dados finais de cada participante serão coletados após a entrega.
6. Aqueles com pessário cervical terão o dispositivo removido em 37 semanas completas ou se estiverem em trabalho de parto e qualquer outra condição que justifique a interrupção da gravidez. A progesterona vaginal continuará até 36 semanas completas, de acordo com o padrão de atendimento.

6.0 Projeto e Procedimentos do Estudo

Para revisar, o atendimento clínico pré-natal padrão na UIC inclui uma avaliação ultrassonográfica do comprimento cervical no momento da pesquisa anatômica fetal de rotina entre 18 e 24 semanas. Quando um achado incidental de encurtamento do comprimento do colo do útero é feito, as pacientes geralmente recebem progesterona vaginal. Eles são então acompanhados na clínica de obstetrícia de alto risco a cada 2 semanas até o parto. Este estudo prospectivo randomizado compara o tratamento clínico padrão (somente progesterona vaginal) ao tratamento padrão mais o pessário de Arabin (progesterona vaginal + pessário cervical de Arabin) na prevenção de parto prematuro em mulheres grávidas com colo uterino significativamente encurtado entre 18 e 24 semanas .

1. Este será um estudo prospectivo randomizado e aberto sem controle de placebo ou cegamento dos participantes e membros da equipe de pesquisa. O estudo é comparar a eficácia da progesterona vaginal versus a combinação de progesterona vaginal e pessário cervical de Arabin na prevenção do parto prematuro entre pacientes com encurtamento incidental do comprimento cervical.

2. Como parte do atendimento clínico padrão, todas as pacientes grávidas geralmente têm medições do comprimento do colo do útero no meio do trimestre durante a varredura anatômica de 18 a 24 semanas com o ultrassom GE Volusion 8 usando a sonda vaginal.

   1. Aqueles com colo do útero curto serão aconselhados e terão a oportunidade de participar do estudo.
   2. Todos os participantes serão ensinados a usar a progesterona vaginal uma vez ao dia antes de dormir. Além disso, aqueles no grupo de combinação terão o pessário cervical colocado na clínica imediatamente ou dentro de uma semana se solicitarem mais tempo para refletir sobre seu diagnóstico e avaliar a opção de inserir o pessário Arabin.
   3. Todas as participantes serão acompanhadas no ambulatório de obstetrícia de alto risco de acordo com o pré-natal padrão. A frequência das visitas de acompanhamento será individualizada, dependendo da necessidade e comorbidades do paciente. Os participantes serão solicitados a trazer o restante da progesterona vaginal para a clínica para avaliar o cumprimento.
   4. As participantes do estudo continuarão seu pré-natal na clínica obstétrica de alto risco da UIC até o parto.
   5. O recrutamento do estudo ocorrerá por um período de 2 anos, começando de novembro de 2016 a outubro de 2018 ou até que todos os números previstos de participantes do estudo tenham sido atingidos.
   6. Haverá uma sobreamostragem de 10% para atender aqueles que abandonarão o estudo ou perderão o acompanhamento após a randomização e aqueles que deram à luz em outro hospital.
   7. Os participantes terão acesso a um dos investigadores ou à enfermeira da clínica de alto risco para qualquer reclamação relacionada às suas condições.
   8. Os participantes podem optar por sair do estudo em qualquer estágio se não quiserem continuar ou se houver algum efeito adverso.

Estudos envolvendo o uso do produto

Este estudo utiliza o pessário cervical Arabin e progesterona vaginal (Endometrina 200 mg ou Crinone 90 mg gel).

Pessário cervical de Arabin:

Este é um dispositivo de plástico de anel de silicone não alérgico tolerante ao tecido com uma forma de copo usado para insuficiência cervical. Ele vem em vários tamanhos e é classificado de acordo com seu tamanho:

O diâmetro maior inferior (65 ou 70 mm) A altura (17, 21, 25 ou 30 mm) O diâmetro pequeno superior (32 ou 35 mm)

O pessário cervical Arabin pode ser facilmente dobrado e inserido na parte superior da vagina ao redor do colo do útero sem dor. A maioria dos pacientes recebe um tamanho de dispositivo de 32 mm de diâmetro superior, 21 mm de altura e 65 mm de diâmetro inferior. No entanto, as participantes com afunilamento significativo do canal cervical receberão um dispositivo de 35 mm de diâmetro superior, enquanto aquelas com partos vaginais anteriores receberão um dispositivo com diâmetro inferior de 70 mm. O comprimento do componente vaginal do colo do útero determinará a altura do pessário Arabin a ser inserido. Antes das inscrições, os participantes serão examinados e tratados para quaisquer infecções cervicais ou vaginais. Todos os participantes serão rastreados para vaginose bacteriana, infecção por cândida e Trichomonas, e os testes positivos receberão tratamentos adequados, de acordo com o padrão de atendimento.

O pessário cervical Arabin proposto será: pessário vaginal, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Centro de Pesquisa e Desenvolvimento. Rua Alfred-Herrhausen 44 D 58455 Witten, Alemanha. Telefone: +49 2 302 / 189214. O dispositivo será dado a todos os participantes randomizados para o grupo pessário gratuitamente.

Os pessários vaginais têm sido usados ​​há muitos anos em ginecologia para o tratamento não cirúrgico do prolapso uterovaginal e da incontinência urinária de esforço. Diferentes tipos de pessário têm sido utilizados com base na indicação e no defeito anatômico pélvico. Alguns dos pessários que têm sido usados ​​em ginecologia incluem: anel, anel com suporte, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cubo e inflável. Pessários vaginais como Donut e anel com suporte têm sido usados ​​na gravidez para o manejo da insuficiência cervical. No entanto, a desvantagem do uso desses pessários é que eles são expelidos com facilidade devido às alterações anatômicas da vagina na gravidez que dificultam seu bom encaixe na vagina. Com a introdução do pessário cervical Arabin, que é projetado para permitir que ele envolva o colo do útero, em vez de apenas colocá-lo na vagina, anule essa armadilha. O pessário cervical Arabin tem sido usado por muitos anos na Europa para a prevenção de parto prematuro em mulheres com incompetência cervical. Uma revisão da Cochrane por Abdel-Aleem em 2013 mostrou que o pessário cervical Arabin tem efeitos benéficos na redução do parto prematuro em mulheres com colo do útero curto (Abdel-Aleem et al 2013, Liem S et al 2013 e Ting YH et al 2012). Este é um plástico de silicone não invasivo e não dependente do operador que é inserido na vagina para envolver o colo do útero, impedindo-o de encurtar e dilatar. Pode ser facilmente colocado ou removido em ambulatório e não requer anestesia. Não precisa ser removido para exames. O encurtamento e a dilatação cervical prematuros são uma das causas mais importantes de parto prematuro. Este dispositivo não apresenta efeitos adversos sistêmicos e as únicas queixas relatadas por algumas das usuárias é o aumento leve do corrimento vaginal. Em outro estudo de revisão sistemática da eficácia do pessário cervical Arabin, mostrou que a maioria dos pacientes; > 90% expressaram grande satisfação com o dispositivo e irão recomendá-lo a outros pacientes (Sophie M et al 2013).

Endometrina ou progesterona vaginal Crinone (Ferring Reproductive Health):

Endometrina (inserto vaginal de progesterona) é um inserto vaginal contendo 100 mg de progesterona micronizada. Crinone é um gel vaginal (8%) com 90 mg de progesterona micronizada. A progesterona é um hormônio natural que é frequentemente usado na gravidez para várias indicações. Uma das indicações é para prevenção de partos prematuros em mulheres com colo curto. Geralmente é bem tolerado, exceto por alguns efeitos colaterais menores, como reações alérgicas a alguns de seus componentes, coceira, dor de cabeça ou rubor.

7.0 Riscos/Benefícios Esperados

Os riscos esperados incluem:

1. Se randomizado para o grupo pessário, a erosão vaginal do pessário é possível, mas isso é extremamente raro, pois o dispositivo é macio e com pouca pressão na parede vaginal. Este nunca foi um efeito colateral observado em nenhum paciente na clínica de investigadores que tenha usado este dispositivo por mais de um ano. Além disso, todos os participantes terão acesso a um dos investigadores 24 horas por dia e 7 dias por semana para expressar quaisquer reclamações ou preocupações. Caso os participantes sintam desconforto com o pessário e desejem descontinuar, o participante deverá comparecer à clínica para avaliação e possível remoção do pessário.
2. A reação alérgica aos componentes da progesterona vaginal também é um evento adverso extremamente raro. O sinal mais comum de reação alérgica é a coceira. Se isso ocorrer, os participantes irão ao OB ER para avaliação imediata ou à clínica de OB de alto risco, onde serão avaliados e tratados adequadamente. Como a progesterona vaginal é prescrita para a maioria das mulheres com um achado incidental de encurtamento do comprimento do colo do útero, esse risco não é maior do que o tratamento clínico padrão.
3. Existe a possibilidade de aumento do corrimento vaginal tanto pelo uso diário de progesterona vaginal como também pelo pessário arábico. Embora haja também a possibilidade de infecção, isso é extremamente raro. As participantes serão aconselhadas antes do início sobre a possibilidade de corrimento vaginal ligeiramente aumentado durante uma ou ambas as intervenções.
4. Houve relato de colocação malsucedida de pessário Arabin. Um estudo realizado na Bélgica em 2013 relatou a colocação bem-sucedida do pessário de Arabin de 82,2% na primeira tentativa e 90,4% na segunda tentativa (Cannie MM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426 - 433). No entanto, a experiência dos investigadores com o uso deste dispositivo na UIC como parte dos cuidados clínicos dos investigadores tem sido muito encorajadora. Os investigadores nunca encontraram nenhuma tentativa malsucedida de colocar o pessário Arabin. Isso pode ser em grande parte devido à introdução de uma versão mais recente do dispositivo em 2015, que é mais suave e flexível. Existem também três tamanhos diferentes deste dispositivo. Se algum dos investigadores tiver dificuldade em colocar este dispositivo na primeira tentativa do investigador, ele será retirado e o investigador poderá colocar o próximo tamanho menor do dispositivo. Se isso ainda não for bem-sucedido, o investigador colocará o dispositivo sob visualização direta do colo do útero usando um espéculo vaginal ou permitirá que outro investigador tente colocar o dispositivo.