Arabin pesar v kombinaci s vaginálním progesteronem Srovnání s vaginálním progesteronem samotným, aby se zabránilo předčasnému porodu u jednočetných těhotenství

Předčasný porod je hlavní příčinou novorozenecké úmrtnosti a invalidity u přeživších ve Spojených státech. Krátká délka děložního hrdla měřená transvaginálním ultrazvukem byla silně spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu. Vaginální progesteron byl navržen jako možnost léčby ke snížení rizika předčasného porodu u asymptomatických žen s jednočetným těhotenstvím bez předchozího předčasného porodu s velmi krátkou délkou děložního hrdla. Krátký děložní čípek v této populaci je definován jako menší nebo rovný 20 mm, měřeno mezi 18. a 24. týdnem.

American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) a Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) navrhly použití vaginálního progesteronu buďto mikronizované progesteronové kapsle, 200 mg denně, nebo vaginálního progesteronového gelu, 90 mg denně, u asymptomatických žen s jednočetným těhotenství a náhodný nález krátkého děložního čípku.

Délka děložního čípku se obvykle měří v době rutinního anatomického vyšetření plodu mezi 18. a 24. týdnem těhotenství pro prevenci předčasného porodu v době kratší než 37 týdnů.

Kromě toho se cervikální pesar používá v prevenci předčasného porodu po mnoho desetiletí v několika studiích se slibnými výsledky. V poslední době byl Arabin pesar navržen s jediným účelem, aby se zabránilo předčasnému porodu u těhotných pacientek s krátkým děložním čípkem. Je relativně neinvazivní, nezávisí na operátorovi a lze jej snadno umístit a odstranit v ambulantním prostředí.

Účelem této studie je otestovat hypotézu, že přidání arabského pesaru pro ženy s krátkým čípkem a podstupující standardní léčbu vaginálním progesteronem dále snižuje riziko předčasného porodu.

Půjde o prospektivní randomizovanou studii s použitím samotného vaginálního progesteronu ve srovnání s kombinací vaginálního progesteronu a Arabin pesaru v prevenci předčasného porodu u žen, u kterých byla náhodně zjištěna krátká délka děložního hrdla. Do této studie budou zařazeny pacientky s diagnostikovanou krátkou cervikální délkou bez předchozí anamnézy předčasných porodů během rutinního screeningu v polovině trimestru a budou randomizovány do dvou skupin. Jedné skupině bude podáván pouze vaginální progesteron, což je současný standard péče ve Spojených státech. Druhá skupina dostane krční pesar Arabin, který bude zaveden na klinice v době diagnózy, navíc k dennímu vaginálnímu progesteronu.

Vaginální progesteron bude 200 mg nebo 90 mg Crinone podávaný jednou denně před spaním v obou skupinách, v závislosti na pojistném krytí pacientů. Účastníci studie budou sledováni na vysoce rizikové porodnické klinice podle standardního klinického dohledu. Obdrží standardní prenatální péči a léčbu, pokud to bude zaručeno podle jejich klinických podmínek.

Hypotéza:

Použití Arabin pesaru ve spojení se standardní léčbou vaginálním progesteronem je účinnější při snižování předčasných porodů v době kratší než 37 týdnů u žen s krátkým děložním čípkem v polovině trimestru bez dalších rizikových faktorů.

Primární cíl:

1. Porovnat účinnost kombinace vaginálního progesteronu a arabského pesaru v prevenci předčasného porodu před 37. týdnem ve srovnání se samotným vaginálním progesteronem.

Sekundární cíle:

1. Vyhodnoťte míru předčasného porodu před 28., 32., 34. týdnem v obou skupinách.
2. Zhodnoťte potřebu doplňkových intervencí, jako je cervikální cerkláž, tokolýza, antibiotika a betamethason v obou skupinách.
3. Vyhodnotit nepříznivé mateřské nebo fetální výsledky v každé studijní skupině.
4. Vyhodnoťte příjem na neonatální jednotku intenzivní péče a složenou neonatální morbiditu v každé studijní skupině.

4.0 Způsobilost

Účastníci budou rekrutováni z klinické praxe vyšetřovatelů, pokud je u nich diagnostikována krátká délka děložního hrdla rovná nebo menší než 20 mm při rutinním ultrazvukovém screeningu délky děložního hrdla během skenování anatomie v polovině trimestru od 18. do 24. týdne na ultrazvukových jednotkách UIC. Pacientky s délkou děložního hrdla menší nebo rovnou 20 mm budou randomizovány (1:1) do dvou ramen: skupina pouze s vaginálním progesteronem a skupina kombinovaná s vaginálním progesteronem a Arabinovým cervikálním pesarem. Osoby s délkou děložního hrdla mezi 20 mm až 25 mm budou sledovány za 1 týden opakovaným transvaginálním sonogramem podle protokolu jednotky, ale budou randomizovány do obou skupin pouze v případě, že jim byla dříve diagnostikována kratší délka děložního hrdla 20 mm nebo méně do 24 týdne těhotenství.

4.1 Kritéria zahrnutí

1. Krátká délka krčku 20 mm nebo menší
2. Singleton těhotné ženy mezi 18-24 týdnem bez předchozí anamnézy předčasných porodů.
3. 18 let nebo starší v době zápisu.
4. Souhlas s účastí ve studii

4.2 Kritéria vyloučení

1. Předchozí předčasné dodání méně než 37 týdnů
2. Velké anomálie plodu
3. Vícečetné těhotenství
4. Pacientka v současné době s cervikální cerkláží in situ pro léčbu inkompetence děložního čípku.
5. Pravidelné děložní kontrakce nebo výrazně rozšířený cervikální kanál
6. Věk méně než 18 let
7. Odmítnout účast ve studii

4.3 Vyloučené nebo zranitelné skupiny

Pacienti, kteří nemají kapacitu dát souhlas, budou ze studie vyloučeni. Ženy mladší 18 let nebudou do této studie zařazeny.

5.0 Zápis předmětu

1. Všechny těhotné ženy ve věku 18 let a starší, kterým je diagnostikován krátký děložní čípek během rutinního screeningu délky děložního hrdla v polovině trimestru, budou informovány o možnostech léčby a budou přijaty do studie, pokud dají souhlas.
2. Budou přijati v místě diagnózy krátké délky děložního hrdla na ultrazvukové jednotce UIC nebo na rizikové porodnické klinice ve Women Health Center.
3. Bude jim sděleno, že jejich účast ve studii bude dobrovolná a ti, kteří se již studie účastní, se mohou kdykoli odhlásit, pokud si to přejí.
4. Jak s účastníky, tak s těmi, kteří odmítnou účast ve studii, bude zacházeno stejně podle jejich klinických požadavků. Odmítnutí účasti ve studii nijak nezmění přístup k jiné standardní péči podle potřeby.
5. Všechny účastnice budou sledovány po celou dobu těhotenství až do porodu. Nástup do studie bude od 18 do 24 týdnů, kdy je diagnostikována krátká délka děložního hrdla. Konečná data pro každého účastníka budou shromážděna po doručení.
6. Těm, kteří mají cervikální pesar, bude zařízení odstraněno po 37 dokončených týdnech nebo pokud jsou v porodních stavech a jakýchkoli jiných stavech, které vyžadují přerušení těhotenství. Vaginální progesteron bude pokračovat až do 36 dokončených týdnů podle standardní péče.

6.0 Návrh studie a postupy

Standardní prenatální klinická péče na UIC zahrnuje ultrazvukové vyšetření délky děložního hrdla v době rutinního anatomického vyšetření plodu mezi 18.–24. týdnem. Při náhodném zjištění zkrácené délky děložního hrdla je pacientkám typicky předepsán vaginální progesteron. Poté jsou sledováni na rizikové klinice OB každé 2 týdny až do porodu. Tato randomizovaná prospektivní studie srovnává standardní klinickou péči (samotný vaginální progesteron) se standardní péčí plus Arabin pesar (vaginální progesteron + Arabin cervikální pesar) v prevenci předčasného porodu u těhotných žen, u kterých bylo náhodně zjištěno, že mají významně zkrácený děložní čípek mezi 18. a 24. týdnem .

1. Půjde o randomizovanou prospektivní a otevřenou studii bez kontroly placebem nebo zaslepení účastníků a členů výzkumného týmu. Cílem studie je porovnat účinnost vaginálního progesteronu oproti kombinaci vaginálního progesteronu a Arabin cervikálního pesaru v prevenci předčasného porodu u pacientek s náhodně zkrácenou délkou děložního hrdla.

2. V rámci standardní klinické péče mají všechny těhotné pacientky obvykle měření délky děložního hrdla v polovině trimestru během skenování anatomie od 18. do 24. týdne pomocí GE ultrazvuku Volusion 8 pomocí vaginální sondy.

   1. Těm, kdo mají krátký děložní čípek, bude poskytnuto poradenství a bude jim nabídnuta možnost zúčastnit se studie.
   2. Všichni účastníci budou poučeni, jak používat vaginální progesteron jednou denně před spaním. Kromě toho těm ve skupině s kombinací bude cervikální pesar umístěn na klinice okamžitě nebo do týdne, pokud požádají o více času na rozmyšlenou nad diagnózou a zvážení možnosti zavedení arabského pesaru.
   3. Všichni účastníci budou sledováni na rizikové porodnické klinice podle standardní prenatální péče. Frekvence následných návštěv bude individuální v závislosti na potřebách pacienta a komorbiditách. Účastníci budou požádáni, aby přinesli zbytek vaginálního progesteronu na kliniku k posouzení souladu.
   4. Účastníci studie budou pokračovat ve své prenatální péči na rizikové porodnické klinice UIC až do porodu.
   5. Nábor do studia bude probíhat po dobu 2 let od listopadu 2016 do října 2018 nebo do dosažení všech předpokládaných počtů studijních předmětů.
   6. Bude proveden 10% nadměrný odběr vzorků, aby bylo možné vyhovět těm, kteří ze studie vypadnou nebo prohrají sledování po randomizaci, a těm, kteří porodili v jiné nemocnici.
   7. Účastníci budou mít přístup k jednomu z vyšetřovatelů nebo vysoce rizikové sestře z kliniky pro případné stížnosti související s jejich stavem.
   8. Účastníci se mohou v kterékoli fázi studie odhlásit, pokud nechtějí dále pokračovat nebo pokud se vyskytnou nějaké nepříznivé účinky.

Studie zahrnující použití produktu

Tato studie používá cervikální pesar Arabin a vaginální progesteron (Endometrin 200 mg nebo Crinone 90 mg gel).

Arabinský cervikální pesar:

Jedná se o tkáňově tolerantní nealergické silikonové kroužkové plastové zařízení s miskovitým tvarem používané při cervikální insuficienci. Dodává se v různých velikostech a je klasifikován podle velikosti:

Spodní větší průměr (65 nebo 70 mm) Výška (17, 21, 25 nebo 30 mm) Horní malý průměr (32 nebo 35 mm)

Cervikální pesar Arabin lze snadno složit a bez bolesti zavést do horní pochvy kolem děložního čípku. Většina pacientů dostává zařízení o velikosti 32 mm horního průměru, 21 mm na výšku a 65 mm na spodní průměr. Účastnice s výrazným trychtýřováním cervikálního kanálu však dostanou pomůcku o průměru 35 mm horního průměru, zatímco ženy s předchozím vaginálním porodem dostanou pomůcku se spodním průměrem 70 mm. Délka vaginální komponenty děložního čípku určuje výšku Arabinského pesaru, který má být zaveden. Před aplikacemi budou účastníci vyšetřeni a léčeni na případné cervikální nebo vaginální infekce. Všichni účastníci budou podrobeni screeningu na bakteriální vaginózu, kandidovou infekci a Trichomonas a pozitivní testy obdrží odpovídající léčbu podle standardní péče.

Navrhovaný cervikální pesar Arabin bude: Vaginální pesar, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Centrum pro výzkum a vývoj. Alfred-Herrhausen Str. 44 D 58455 Witten, Německo. Telefon: +49 2 302 / 189214. Zařízení dostane každý účastník náhodně zařazený do skupiny pesarů zdarma.

Vaginální pesary se již řadu let používají v gynekologii k nechirurgické léčbě uterovaginálního prolapsu a stresové inkontinence moči. Používají se různé typy pesarů podle indikace a anatomické vady pánve. Některé z pesarů, které se používají v gynekologii, zahrnují: prsten, prsten s podporou, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cube a nafukovací. Vaginální pesary jako kobliha a kroužek s podporou se v těhotenství používají k léčbě cervikální insuficience. Úskalím používání těchto pesarů však je, že se snadno vypuzují kvůli anatomickým změnám pochvy v těhotenství, které jim znesnadňují dobré usazení v pochvě. Se zavedením cervikálního pesaru Arabin, který je navržen tak, aby se mohl omotat kolem děložního čípku namísto pouhého umístění do pochvy, toto úskalí neguje. Cervikální pesar Arabin se v Evropě používá již mnoho let k prevenci předčasného porodu u žen s cervikální inkompetencí. Cochranův přehled od Abdel-Aleem v roce 2013 ukázal, že Arabin cervikální pesar má příznivé účinky na snížení předčasného porodu u žen s krátkým čípkem (Abdel-Aleem et al 2013, Liem S et al 2013 a Ting YH et al 2012). Jedná se o neinvazivní silikonový plast nezávislý na operátorovi, který se vkládá do pochvy, aby obalil děložní čípek, čímž zabránil jeho zkrácení a dilataci. Lze jej snadno umístit nebo odstranit v ambulanci a nevyžaduje anestezii. Na vyšetření není nutné jej odstraňovat. Předčasné zkrácení a dilatace děložního hrdla je jednou z nejdůležitějších příčin předčasného porodu. Toto zařízení nemá systémové nežádoucí účinky a jedinými stížnostmi, které někteří uživatelé uvádějí, je mírně zvýšený poševní výtok. V další studii systematického přehledu účinnosti Arabin cervikálního pesaru se ukázalo, že většina pacientů; > 90 % vyjádřilo s přístrojem velkou spokojenost a doporučí jej dalším pacientům (Sophie M et al 2013).

Endometrin nebo Crinone vaginální progesteron (Ferring Reproductive Health):

Endometrin (progesteronová vaginální vložka) je vaginální vložka obsahující 100 mg mikronizovaného progesteronu. Crinone je vaginální gel (8%) s 90 mg mikronizovaného progesteronu. Progesteron je přirozený hormon, který se v těhotenství často používá pro různé indikace. Jednou z indikací je prevence předčasných porodů u žen s krátkou délkou děložního hrdla. Obvykle je dobře snášen až na některé drobné nežádoucí účinky, jako jsou alergické reakce na některé jeho složky, svědění, bolest hlavy nebo návaly horka.

7.0 Očekávaná rizika/přínosy

Mezi očekávaná rizika patří:

1. Při náhodném zařazení do skupiny pesarů je možná vaginální eroze pesaru, ale to je extrémně vzácné, protože zařízení je měkké a s malým tlakem na vaginální stěnu. Toto nikdy nebylo pozorovaným vedlejším účinkem u žádného pacienta na klinice vyšetřovatelů, kteří toto zařízení používají déle než rok. Kromě toho budou mít všichni účastníci přístup k jednomu z vyšetřovatelů 24 hodin denně a 7 dní v týdnu, aby mohli vyjádřit jakékoli stížnosti nebo obavy. V případě, že účastníci pociťují nevolnost s pesarem a chtějí přerušit, bude účastník požádán, aby se dostavil na kliniku k posouzení a případnému odstranění pesaru.
2. Alergická reakce na složky vaginálního progesteronu je také extrémně vzácným nežádoucím účinkem. Nejčastějším příznakem alergické reakce je svědění. Pokud k tomu dojde, účastníci se dostaví na OB ER k okamžitému vyšetření nebo přijdou na vysoce rizikovou OB kliniku, kde budou vyhodnoceni a odpovídajícím způsobem ošetřeni. Vzhledem k tomu, že vaginální progesteron je předepisován většině žen s náhodným nálezem zkrácené délky děložního hrdla, není toto riziko větší než standardní klinická péče.
3. Existuje možnost zvýšeného vaginálního výtoku jak při každodenním užívání vaginálního progesteronu, tak i z Arabinského pesaru. I když existuje také možnost infekce, je to extrémně vzácné. Účastníci budou před zahájením informováni o možnosti mírně zvýšeného vaginálního výtoku během jedné nebo obou intervencí.
4. Objevily se zprávy o neúspěšném umístění arabského pesaru. Studie provedená v Belgii v roce 2013 uvádí úspěšné umístění arabského pesaru 82,2 % na první pokus a 90,4 % na druhý pokus (Cannie MM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426 - 433). Zkušenosti zkoušejících s použitím tohoto zařízení na UIC v rámci klinické péče zkoušejících jsou však velmi povzbudivé. Vyšetřovatelé se nikdy nesetkali s neúspěšným pokusem o umístění arabského pesaru. To může být z velké části způsobeno představením novější verze zařízení v roce 2015, která je měkčí a pružnější. Existují také tři různé velikosti tohoto zařízení. Pokud některý z vyšetřovatelů narazí na potíže s umístěním tohoto zařízení do vyšetřovatele na první pokus, bude staženo a vyšetřovatel může umístit další menší velikost zařízení. Pokud to stále není úspěšné, vyšetřovatel umístí zařízení pod přímou vizualizaci děložního čípku pomocí vaginálního zrcadla nebo umožní jinému vyšetřovateli pokusit se zařízení umístit.